Τι πρέπει να ξέρουμε για την πιο συχνή κακοήθεια κεφαλής και τραχήλου

Το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου (ΚΚΤ) αναπτύσσεται στoν βλεννογόνο της στοματικής κοιλότητας, του φάρυγγα και του λάρυγγα και αποτελεί την πιο συχνή κακοήθεια που εξορμάται στην κεφαλή και τον τράχηλο. Η συχνότητα του ΚΚΤ ποικίλλει μεταξύ των διαφόρων χωρών και συνδέεται αιτιολογικά κυρίως με την υπέρμετρη κατανάλωση καπνού και αλκοόλ. Τις δύο τελευταίες δεκαετίες, επιδημιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ως σημαντική αιτία των όγκων που αναπτύσσονται στο στοματοφάρυγγα τον ιό των ανθρώπινων κονδυλωμάτων (Human Papillomavirus,HPV) και κυρίως τον HPV16, ο οποίος ευθύνεται για τη συντριπτική πλειονότητα του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Επομένως, μία υποομάδα ΚΚΤ είναι σεξουαλικά μεταδιδόμενο νόσημα. Εφόσον οι κατεξοχήν ογκογόνοι υπότυποι του ιού, HPV16 και HPV18, καλύπτονται από τα εμβόλια για τον HPV, συνάγεται ότι ο επιτυχής εμβολιασμός, εκτός από την πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, θα μπορούσε να οδηγήσει σε πρωτογενή πρόληψη και του HPV θετικού ΚΚΤ. Στις Ηνωμένες Πολιτείες τα εμβόλια για τον HPV είναι εγκεκριμένα για τα αγόρια και τα κορίτσια ηλικίας 9-26 ετών ενώ στην Ευρώπη τα αντίστοιχα εμβόλια έχουν εγκριθεί μόνο για τα κορίτσια 9-26 ετών. Επειδή ο καρκίνος του στοματοφάρυγγα αφορά κυρίως άνδρες γίνεται πανευρωπαϊκή προσπάθεια από επιστημονικές εταιρείες για να εγκριθεί το εμβόλιο στην Ευρώπη και για τα αγόρια. Οι οδηγίες εμβολιασμού για τον HPV έχουν πρόσφατα διευρύνει το ηλιακό φάσμα για άτομα με υψηλού κινδύνου σεξουαλική συμπεριφορά ώστε να περιλαμβάνει και ηλικίες από 27-45 ετών. Μεταξύ της λοίμωξης με HPV και εμφάνισης καρκίνου παρεμβάλλονται πάνω από 10 έτη.

Για τους καρκίνους του λάρυγγα και του φάρυγγα που σχετίζονται με κατανάλωση καπνού και αλκοόλ, δεν υπάρχει μέθοδος προσυμπτωματικού ελέγχου και οι ασθενείς διαγιγνώσκονται συχνά σε προχωρημένο στάδιο. Από την άλλη μεριά, ο ΚΚΤ αποτελεί μια νόσο με υψηλό φορτίο μεταλλάξεων και σημαντική ανοσογονικότητα.

Από το 2016, η ανοσοθεραπεία με αναστολείς των σημείων ανοσολογικού ελέγχου (immune checkpoint inhibitors) αποτελεί εγκεκριμένη θεραπεία και στη Ελλάδα σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό ΚΚΤ. Από το 2019 η ανοσοθεραπεία έχει ενσωματωθεί στην πρώτη γραμμή θεραπείας, μετά τα αποτελέσματα της διεθνούς τυχαιοποιημένης μελέτης φάσης III KEYNOTE-048, η οποία συνέκρινε τη χορήγηση του μονοκλωνικού αντισώματος έναντι του Προγραμματισμένου Κυτταρικού Θανάτου (Programmed cell Death-1 (PD-1) pembrolizumab ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με την τότε καθιερωμένη θεραπεία (πλατίνα/5-FU και cetuximab) ως πρώτης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό ή υποτροπιάζοντα ΚΚΤ. Η μελέτη έδειξε όφελος επιβίωσης του συνδυασμού pembrolizumab και χημειοθεραπείας σε όλους τους ασθενείς (διάμεση επιβίωση 13 έναντι 10.7 μήνες, HR=0.77), ενώ η μονοθεραπεία με pembrolizumab αποδείχθηκε μη κατώτερη της καθιερωμένης θεραπεία σε όλους τους ασθενείς (διάμεση επιβίωση 11.6 έναντι 10.7 μηνών, HR=0.85) και προσέφερε όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με θετική έκφραση της πρωτεΐνης Programmed Death Ligand1 PDL1 [Combined positive score (CPS), που αντανακλά την έκφραση του δείκτη στα καρκινικά κύτταρα, μακροφάγα και ανοσοκύτταρα ≥1). Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ενέκρινε τη χορήγηση pembrolizumab στην πρώτη γραμμή ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε ασθενείς με PDL1 CPS ≥1, ενώ ο Αμερικάνικος Οργανισμός Φαρμάκων ενέκρινε τη χορήγηση pembrolizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε όλους τους ασθενείς ανεξαρτήτως PDL1 και του pembrolizumab ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με PDL1 ≥1. Τα αποτελέσματα στη επιβίωση της KEYNOTE-048 ανακοινώθηκαν πρόσφατα και είναι εντυπωσιακό ότι ασθενείς με PD-L1 CPS≥20 ήταν εν ζωή στα 4 έτη σε ποσοστό 22%. Σε ασθενείς με ανθεκτικό στην πλατίνα υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό ΚΚΤ έχει εγκριθεί από το 2016 το nivolumab που είναι επίσης μονοκλωνικό αντίσωμα αναστολέας της PD1. To pembrolizumab είναι και αυτό εγκεκριμένο στην Ευρώπη στον πλατινοάντοχο υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό ΚΚΤ σε ασθενείς με έκφραση PDL1 στα καρκινικά κύτταρα (tumor positive score) πάνω από 50%. Η ανοσοθεραπεία είναι σημαντική εξέλιξη στη θεραπευτική του καρκίνου. Η ανοσοθεραπεία είναι καλά ανεκτή στην πλειονότητα των ασθενών και δεν συνοδεύεται από τις παρενέργειες της χημειοθεραπείας όπως αλωπεκία και μυελοτοξικότητα. Οι πιο συχνές παρενέργειες είναι αυτοάνοσες επιπλοκές κυρίως από το θυρεοειδή. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυτοάνοσες επιπλοκές έχουν όφελος στν επιβίωση από την ανοσοθεραπεία. Η ανακάλυψη βιοδεικτών επιλογής ασθενών που θα έχουν όφελος από τη χορήγηση ανοσοθεραπείας είναι αντικείμενο εντατικής έρευνας.

Ενδιαφέρουσες εξελίξεις σημειώνονται επίσης στον τοπικά προχωρημένο μη μεταστατικό ΚΚΤ. Στο Ευρωπαϊκό Συνέδριο ESMO ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα 3ετούς παρακολούθησης της τυχαιοποιημένης, μελέτης φάσης ΙΙ της γαλλικής ομάδας GORTEC, η οποία αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου Xevinapant (debio 1143) σε συνδυασμό με την καθιερωμένη θεραπεία (υψηλής δόσης σισπλατίνη και ακτινοθεραπεία) σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ΚΚΤ. Το Xevinapant αποτελεί αναστολέα των πρωτεϊνών απόπτωσης (inhibitor of apoptosis proteins-IAP), έχει ανοσοτροποιητικές ιδιότητες και θεωρείται ότι έχει χημειοευασθητοποιό και ακτινοευαισθητοποιό δράση. Η μελέτη αυτή έδειξε μεγάλο όφελος στην ολική επιβίωση υπέρ του Xevinapant (51% μείωση του κινδύνου θανάτου) και μείωση της τοπικοπεριοχικής υποτροπής κατά 20%. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του Xevinapant ήταν η δυσφαγία, η βλεννογονίτιδα και η αναιμία. Είναι η πρώτη φορά τα τελευταία 30 χρόνια που αναδεικύεται τέτοιο όφελος επιβίωσης συγκρινόμενο με τη χημειοακτινοθεραπεία. Η επιβεβαιωτική μελέτη φάσης ΙΙΙ Trilynx αναμένεται να συμπεριλάβει 700 ασθενείς.

Eξάλλου, μια σημαντική εξέλιξη αποτελεί η δημοσίευση της γαλλικής μελέτης φάσης ΙΙΙ Senti-MERORL, στην οποία ασθενείς με χειρουργήσιμο καρκίνο στοματικής κοιλότητας ή στοματοφάρυγγα τυχαιοποιήθηκαν να υποβληθούν σε λεμφαδενικό καθαρισμό ή σε βιοψία λεμφαδένα φρουρού με ακόλουθη διένεργεια λεμφαδενικού καθαρισμού σε περίπτωση θετικού λεμφαδένα φρουρού8. Το πρωτογενές καταληκτίκό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση ελευθέρα υποτροπής στα δύο χρόνια, η οποία δε διέφερε μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας (89.6% ως. 90.7% αντίστοιχα). Στην υποομάδα του λεμφαδένα φρουρού, 29 από τους 140 ασθενείς υπεβλήθησαν σε λεμφαδενικό καθαρισμό, από τους οποίους οι οκτώ λόγω τεχνικής αποτυχίας της μεθόδου.

Ο ΚΚΤ αποτελεί μια νόσο που έχει σημαντικές επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής των ασθενών ως συνέπεια της εντόπισης της νόσου αλλά και της τοξικότητας της θεραπείας. Ωστόσο οι επιστημονικές εξελίξεις είναι ενθαρρυντικές και μεταμορφώνουν το τοπίο σε αυτή τη δύσκολη νόσο.