Οι κληρονομικές αμφιβληστροειδοπάθειες (Inherited retinal dystrophies (IRDs)) αποτελούν μια κλινικά και γενετικά ετερογενή ομάδα εκφυλιστικών παθήσεων που οφείλονται σε μετάλλαξη/εις γονιδίου της όρασης, οι οποίες προσβάλλουν κυρίως τους φωτοϋποδοχείς (ραβδία και κωνία) αλλά και άλλους αμφιβληστροειδικούς ιστούς, όπως το μελάγχρουν επιθήλιο, τον χοριοειδή χιτώνα και τον εσώτερο αμφιβληστροειδή και οδηγούν σε μερική ή ολική απώλεια της όρασης.
Εκτιμάται ότι συνολικά προσβάλλουν 1 στα 2000 άτομα, παγκοσμίως.
Η μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια, η δυστροφία κωνίων-ραβδίων, η νόσος του Stargardt, η χοριοδερημία, το σύνδρομο Usher, αποτελούν μερικά παραδείγματα.
Κάθε κλινική οντότητα μπορεί να έχει πολλούς διαφορετικούς υπο-τύπους στους οποίους ο βαθμός, η εξέλιξη της βλάβης των φωτοϋποδοχέων, η ηλικία εμφάνισης, ο τύπος γενετικής μεταβίβασης διαφέρει ανάλογα με το υπεύθυνο γονίδιο. Για παράδειγμα οι δυστροφίες ραβδίων-κωνίων μπορούν να χωριστούν σε πρώιμες μορφές εκδηλούμενες ήδη από τη γέννηση ή την παιδική ηλικία και σε μορφές καθυστερημένης έναρξης (δεύτερη με έκτη δεκαετία της ζωής).
Η μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια πρώιμης έναρξης και η συγγενής αμαύρωση κατά Leber εκτιμάται ότι προσβάλλουν περίπου τρία ανά 100.000 νεογνά και περίπου το 20% των παιδιών στα σχολεία για τυφλούς διεθνώς. Συνήθως κληρονομούνται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο κατά τον οποίο σε δύο γονείς φορείς μιας μετάλλαξης δυνητικά παθογόνου γονιδίου υπάρχει πιθανότητα 25% σε κάθε παιδί τους να εκδηλώσει την πάθηση χωρίς οι ίδιοι οι γονείς να είναι πάσχοντες.
Μπορεί αυτές οι παθήσεις να θεωρούνται σπάνιες αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι δεν μας αφορά όλους καθώς μπορούν να πλήξουν οποιονδήποτε από εμάς.
Η έρευνα των τελευταίων 25 ετών κατέδειξε ότι για τις κληρονομικές αμφιβληστροειδοπάθειες ευθύνονται περίπου 290 γονίδια (www.sph.uth.tmc.edu/Retnet). Κατά κανόνα σε έναν πάσχοντα ένα από τα γονίδια αυτά φέρει μια ή δύο μεταλλάξεις (μοριακές βλάβες) ανάλογα με τον τύπο κληρονόμησης (αυτοσωμικός υπολειπόμενος ή επικρατής ή φυλοσύνδετος). Η μοριακή ταξινόμηση τους βάσει του πάσχοντος γονιδίου ευρίσκεται σε εξέλιξη. Κατά συνέπεια ο εντοπισμός του πάσχοντος γονιδίου είναι καίριος καθώς οδηγεί στην ακριβή και οριστική διάγνωση του πάσχοντος ατόμου, προσφέρει σημαντική πληροφορία για την πρόγνωση, εξασφαλίζει την πρόληψη, είναι προϋπόθεση για την αξιοποίηση νεώτερων θεραπευτικών προσπαθειών και παρέχει το υπόβαθρο για τη συμβουλευτική καθοδήγηση των ασθενών η οποία διαφέρει ανάλογα με τις ιδιότητες κληρονομικής μεταβίβασης του υπευθύνου γονιδίου. Οι νέες διαγνωστικές δυνατότητες στην τεχνολογία ανάλυσης του DNA και την βιοπληροφορική έχουν αυξήσει δραματικά τη δυνατότητα γενετικής ταυτοποίησης των πασχόντων και έχει οδηγήσει τα γενετικά νοσήματα του αμφιβληστροειδή στο επίκεντρο ερευνητικών προσπαθειών οι οποίες εκτείνονται από τη γονιδιακή θεραπεία και τη θεραπευτική χρήση των βλαστοκυττάρων έως την ανάπτυξη προηγμένων διεπαφών ανθρώπου-μηχανής.
Η γονιδιακή θεραπεία είναι η παρέμβαση στο επίπεδο του γενετικού υλικού ασθενών με μονογονιδιακές παθήσεις με σκοπό να αποκατασταθεί η λειτουργία του πάσχοντος γονιδίου. Υπάρχουν διαφορετικές μέθοδοι αποκατάστασης της λειτουργίας του γονιδίου, όπως η γονιδιακή ενίσχυση (gene augmentation), με την μεταφορά του υγιούς αντιγράφου (cDNA, συμπληρωματικό DNA) του προσβεβλημένου στον πάσχοντα γονιδίου μέσω ιικών φορέων-οχημάτων στα κατάλληλα αμφιβληστροειδικά κύτταρα χωρίς ενσωμάτωση στο γονιδίωμα τους, η σίγαση/απενεργοποίηση του μεταλλαγμένου γονιδιακού αντιγράφου, η χρήση αντινοηματικών ολιγινουκλεοτιδίων (ΑΟΝ, antisense oligonucleotides) σε μεταγραφικό επίπεδο ενώ τα τελευταία 5 έτη η ακριβής γονιδιακή επιδιόρθωση με την χρήση ενδονουκλεασών (μοριακά ψαλίδια) γνωστή και ως τεχνολογία CRISPR/Cas είναι πολλά υποσχόμενη. Για παράδειγμα σε μια ex vivo προσέγγιση διορθώνεται η μετάλλαξη σε κύτταρα προερχόμενα από τον ασθενή και ακολουθεί η κυτταρική μεταμόσχευση τους στον ασθενή.
Το πιο επιτυχημένο παράδειγμα οφθαλμικής γονιδιακής θεραπείας εκπροσωπείται μέχρι σήμερα από την υπαμφιβληστροειδική χορήγηση αδενοσυσχετιζόμενου ιού (Adeno-Associated Virus, AAV) με ενσωματωμένο το υγιές αντίγραφο του γονιδίου για την θεραπεία της συγγενούς αμαύρωσης κατά Leber τύπου 2 (LCA2). Η πάθηση αυτή κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο και προκαλείται από δι-αλληλικές μεταλλάξεις, δηλαδή μεταλλάξεις και στα δύο αντίγραφα του γονιδίου RPE65. Το γονίδιο RPE65 υπαγορεύει την παραγωγή ενός πολύ βασικού ενζύμου της οπτικής οδού. Η αποκατάσταση της όρασης στον σκύλο Swedish Briard, ένα ζωϊκό μοντέλο της φύσης με την ίδια νόσο μετά από υπαμφιβληστροειδική χορήγηση του ιικού φορέα-οχήματος για το υγιές αντίγραφο του προσβεβλημένου γονιδίου το 2001 αποτέλεσε το έναυσμα για την πραγματοποίηση 3 διαφορετικών κλινικών δοκιμών το 2007 με την ίδια μεθοδολογία σε ασθενείς με LCA2. Οι δοκιμές έδειξαν ότι αυτή η γονιδιακή θεραπεία ήταν ασφαλής και αποτελεσματική. Αργότερα η εταιρεία Spark Therapeutics ξεκίνησε μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ κατά την οποία πραγματοποιήθηκε υπαμφιβληστροειδική χορήγηση του AAV2-RPE65 γονιδιακού φαρμάκου και στους δύο οφθαλμούς ασθενών ακόμα και 4 ετών. Η κλινική αυτή δοκιμή δημιούργησε τα απαραίτητα δεδομένα ώστε να υποστηριχθεί η έγκριση του γονιδιακού προϊόντος (Voretigene neparvovec) από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) αρχικά των ΗΠΑ το 2017 και στη συνέχεια από τoν αντίστοιχο Ευρωπαϊκό Οργανισμό (EMA, European Medicinal Agency) το 2018. Το προϊόν αυτό αντιπροσωπεύει την πρώτη γονιδιακή θεραπεία για μια οφθαλμική κληρονομική πάθηση. Η αποτελεσματικότητα της εγκεκριμένης γονιδιακής θεραπείας επιβεβαιώνεται από στατιστικά σημαντικές αλλαγές σε διάφορες παραμέτρους/διαγνωστικές εξετάσεις. Ένα παράδειγμα είναι το τεστ κίνησης πολλαπλής φωτεινότητας (Multi-luminance Mobility Test) που είχε στατιστικά σημαντική διαφορά για τους ασθενείς πριν και μετά τη λήψη θεραπείας, καθώς ολοκλήρωσαν επιτυχώς το τεστ σε επίπεδο 1 lux το οποίο ισοδυναμεί με τον φωτισμό καλοκαιρινής βραδιάς με Πανσέληνο. Το σημαντικότερο σημείο είναι η αλλαγή στη ζωή, τη κίνηση, την αυτονομία των ασθενών αυτών, όπως επιβεβαιώνεται από τα ερωτηματολόγια ποιότητας ζωής και συμμετοχής σε αυτά από γονείς ή συνοδούς.
Απαραίτητη προϋπόθεση για την εφαρμογή της γονιδιακής θεραπείας αποτελεί η γενετική ταυτοποίηση του ασθενή, δηλαδή η γνώση του προσβεβλημένου γονιδίου μέσω του εντοπισμού των μεταλλάξεων στο γονίδιο αυτό σε σύγκριση με την φυσιολογική αλληλουχία του κάθε γονιδίου που ελέγχεται στον πάσχοντα. Κατά συνέπεια αποκτά ιδιαίτερη σημασία η ορθή γενετική διάγνωση. Επίσης υπάρχουν κλινικά κριτήρια που θα επιβεβαιώσουν την επάρκεια βιώσιμων αμφιβληστροειδικών κυττάρων ώστε ο ασθενής να κριθεί κατάλληλος πέραν της γενετικής ταυτοποίησης για να λάβει την αγωγή. Η επικοινωνία με τον ειδικό Οφθαλμίατρο και τον οφθαλμικό γενετιστή κρίνεται απαραίτητη.
Κλινικές δοκιμές ευρίσκονται εν εξελίξει για τη μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια 38, 40 και τη φυλοσύνδετη μορφή τύπου 3 (γονίδια MERTK, PDE6B, RPGR, αντίστοιχα) και την αχρωματοψία (γονίδια CNGB3 και CNGA3), για τη συγγενή αμαύρωση κατά Leber τύπου 4 και 10 (γονίδια AIPL1 και CEP290, αντίστοιχα), για την συσχετιζόμενη με το γονίδιο ABCA4 νόσο του Stargardt 1, την χοριοειδερημία (φάση ΙΙΙ με 140 ασθενείς) και τη ρετινόσχιση, τα σύνδρομα Usher τύπου 1Β και 2Α (γονίδια MYO7A και USH2A, αντίστοιχα) και για την οπτική νεροπάθεια κατά Leber με στόχο το μιτοχονδριακό γονίδιο ND4. Σύμφωνα με τα παραπάνω δεδομένα ένας μεγάλος αριθμός Ελλήνων αμφιβληστροειδοπαθών που έχουν γονιδιακά ταυτοποιηθεί στη μονάδα μου Οφθαλμικής Γενετικής αναμένεται να ωφεληθούν από τις επερχόμενες θεραπείες. Ας σημειωθεί επίσης ότι ο αριθμός των προκλινικών δοκιμών για διαφορετικά γονίδια είναι μεγάλος.
H νέα γονιδιακή θεραπεία που αφορά το γονίδιο RPE65 έχει λάβει έγκριση από τον ΕΜΑ, δεν μπορεί στη παρούσα φάση να πραγματοποιηθεί στην Ελλάδα. Κατά συνέπεια Έλληνες ασθενείς που πληρούν τα γενετικά και κλινικά κριτήρια και έχουν λάβει κρατική έγκριση για την αποζημίωση της γονιδιακής θεραπείας θα μπορούν να μεταβούν στις χώρες τη ΕΕ που ήδη διαθέτουν πιστοποιημένα κέντρα ώστε να λάβουν τη γονιδιακή θεραπεία.
Εν κατακλείδι αυτή η άνευ προηγουμένου κλινική εφαρμογή παρά τις δυσκολίες που εμφανίζει και οι οποίες εν καιρώ θα ξεπεραστούν, αποτελεί το εφαλτήριο για την επιτυχή επέκταση τη γονιδιακής θεραπείας σε έναν ευρύτερο πληθυσμό ασθενών με κληρονομούμενες αμφιβληστροειδοπάθειες αλλά και συνάμα να περιλάβει και άλλες κατηγορίες γενετικών νοσημάτων του ανθρώπου.
