Η ύπουλη κληρονομική νόσος που μας απειλεί

Αν και η νόσος μπορεί να εκδηλωθεί με καταστροφικά συμπτώματα η διάγνωση δεν είναι ιδιαίτερα ευχερής. Προϋποθέτει την κλινική υποψία, λόγω της ατυπίας και ενίοτε της απουσίας συμπτωμάτων, απαιτεί δε τη συνεργασία από σειρά ειδικοτήτων (ακτινολογίας, καρδιολογίας, πνευμονολογίας, γαστρεντερολογίας και ΩΡΛ).

Η ΚΑΤ χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζουσα επίσταξη (αιμορραγία από τη μύτη), τηλεαγγειεκτασίες (εντοπισμένες ερυθρές κηλίδες) και αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες (ΑΦΔ) σπλαχνικών οργάνων.

Η επίπτωση τής ΚΑΤ εκτιμάται σε 1 προς 5000 έως 1-10000 άτομα ανάλογα τη γεωγραφική περιοχή.

Αποτελεί κληρονομική διαταραχή ανάπτυξης του αγγειακού δικτύου, η οποία συνιστάται στην απουσία τριχοειδικού δικτύου στην περιοχή των βλαβών, με συνέπεια την άμεση σύνδεση μεταξύ αρτηρίας και φλέβας.

Οι μικρές βλάβες, μεγέθους νύγματος ή κεφαλής καρφίτσας χρώματος ροζ έως ερυθρού, ονομάζονται τηλεαγγειεκτασίες. Οι μεγαλύτερες βλάβες, μεγαλύτερες από λίγα χιλιοστά και μερικές φορές διαμέτρου πολλών εκατοστών ονομάζονται αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες.

Η ΚΑΤ κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα. Μεταλλάξεις σε τουλάχιστον πέντε γονίδια εμπλέκονται στην παθογένεσή της. Εν τούτοις το 85% των περιπτώσεων προέρχεται από μεταλλάξεις δύο γονιδίων (ENG-endoglin and ACVRL1/ALK1)

Κλινική εικόνα της ΚΑΤ

Η ΚΑΤ αποτελεί προοδευτικά εξελισσόμενη νόσο, με μεγάλο εύρος συμπτωμάτων τα οποία παρουσιάζουν συσχέτιση με την ηλικία, με το προσβαλλόμενο όργανο, το είδος και την έκταση τής προσβολής.

Τηλεαγγειεκτασίες
Τηλεαγγειεκτασίες έχουν περιγραφεί στο 74% των ασθενών, οι μισοί από τους οποίους ήταν ηλικίας μικρότερης των 30 ετών. Αναπτύσσονται στα χείλη, τη γλώσσα, τα δάκτυλα, το δέρμα και το βλεννογόνο της ρινός, του στόματος και του γαστρεντερικού. Ο αριθμός τους αυξάνεται με την ηλικία.
Επίσταξη και αιμορραγία από το γαστρεντερικό αποτελούν τις σοβαρότερες εκδηλώσεις αυτών.

Επίσταξη. Οφείλεται σε τηλεαγγειεκτασίες του βλεννογόνου της ρινός. Νυκτερινή αυτόματη επίσταξη αποτελεί την κλασική εκδήλωση της νόσου.
Η επίσταξη αποτελεί τη συχνότερη και πρωιμότερη εκδήλωση της νόσου. Μπορεί να εμφανιστεί κατά τη νηπιακή ηλικία, με μέση ηλικία πρώτης εμφάνισης τα 10 έτη. Η συχνότητα της αυξάνεται με την ηλικία. Το 80-90% θα παρουσιάσει επίσταξη κατά την ηλικία των 21 ετών ενώ τελικά το 90-96% των ασθενών αναπτύσσει υποτροπιάζουσα επίσταξη.

Αιμορραγία από το γαστρεντερικό σύστημα. Αποτελεί το αρχικό σύμπτωμα σε ενήλικες ασθενείς συνήθως άνω των 40 ετών. Μπορεί να εκδηλώνεται ως σιδηροπενική αναιμία. Οι τηλεαγγειεκτασίες μπορεί να προσβάλουν ολόκληρο το γαστρεντερικό σωλήνα, συχνότερα όμως τον στόμαχο, το δωδεκαδάκτυλο και το αρχικό τμήμα του λεπτού εντέρου. Σπανιότερα μπορεί να σχετίζεται με ΑΦΔ και ανευρύσματα που διαδιγνώσκονται με αγγειογραφικές μελέτες του γαστρεντερικού δένδρου.

Βλεννοδερματικές τηλεαγγειεκτασίες. Αναπτύσσονται στο 95%των ασθενών. Τυπικά εμφανίζονται μετά την παιδική ηλικία και αυξάνονται με την ηλικία. Αν και το ποσοστό ατόμων με τηλεαγγειεκτασίες χεριών, προσώπου, στοματικής κοιλότητας είναι παρόμοιο με εκείνο της επίσταξης, η ηλικία εφόδου είναι γενικά 5-30 έτη αργότερα της επίσταξης. Αιμορραγία μπορεί να συμβεί αλλά σπανίως έχει κλινική σημασία. Το κύριο ενδιαφέρον αυτών των βλαβών είναι κοσμητικό.

Αρτηριοφλεβώδεις Αναστομώσεις Σπλαχνικών Οργάνων. Το 50% των ασθενών με ΚΑΤ παρουσιάζει Πνευμονικές Αρτηριοφλεβώδεις Δυσπλασίες (ΠΑΦΔς). Αν και είναι παρούσες από την παιδική ηλικία, εκδηλώνονται συνήθως μετά την 3η δεκαετία της ζωής. Δύο είναι τα παθοφυσιολογικά επακόλουθα της ΠΑΦΔ:
Διαφυγή φλεβικού αίματος από τα δεξιά προς τα αριστερά
Κατάργηση της λειτουργίας φίλτρου του τριχοειδικού πλέγματος των κυψελίδων.

Συμπτώματα από το αναπνευστικό σύστημα

Η διαφυγή φλεβικού μη οξυγονωμένου αίματος από τα δεξιά προς τα αριστερά οδηγεί σε υποξαιμία και τα επακόλουθα της.

Τα συμπτώματα της ΠΑΦΔ μπορεί να είναι:

• Δύσπνοια ειδικά στην κόπωση
• Πλατύπνοια (δύσπνοια στην όρθια θέση που βελτιώνεται όταν ο ασθενής τίθεται σε κατακεκλιμένη θέση) και
• Ορθο-υποξία (μείωση του Ο2 στην όρθια θέση σε σχέση με την κατακεκλιμένη θέση)
• Κυάνωση, πληκτροδακτυλία και αντιρροπιστική πολυκυτταραιμία δευτερογενώς στην υποξαιμία.
• Νευρολογικά επακόλουθα.

Διαφυγή εμβόλων από θρόμβους, μικρο-οργανισμούς ή και αέρα προς τη συστηματική κυκλοφορία, λόγω κατάργησης της λειτουργίας φίλτρου του τριχοειδικού πλέγματος, έχει ως συνέπεια τα παράδοξα εμβολικά επεισόδια (παροδικά ισχαιμικα,επιληψία) και αποστήματα στο ΚΝΣ.

Αυξημένη επίπτωση ημικρανίας έχει επίσης περιγραφεί σε ασθενείς με ΠΑΦΔ.

Αιμόπτυση και αιμοθώρακας

Αιμορραγία λόγω ρήξης εύθρυπτων αγγείων της ΠΑΦΔ προς τους βρόγχους και την υπεζωκοτική κοιλότητα προκαλεί αιμόπτυση ή πνευμοθώρακα, θανατηφόρα αιμορραγία. Είναι σπάνια (<8%) και σχετίζεται κυρίως με κύηση.

Η διάγνωση της ΠΑΦΔ γίνεται με απεικονιστικές εξετάσεις και κυρίως με την υπολογιστική τομογραφία θώρακα. Η Μαγνητική Αγγειογραφία είναι χρήσιμη για διερεύνηση νέων σε ηλικία ασθενών για αποφυγή έκθεσης σε ακτινοβολία. Η αγγειογραφία πνευμόνων είναι απαραίτητη για την διερεύνηση της αγγειο-αρχιτεκτονικής της δυσπλασίας ενόψει εμβολισμού.

Αρτηριοφλεβώδεις αναστομώσεις ήπατος

Συστηματικός έλεγχος ασθενών με ΚΑΤ με τη χρήση CT έδειξε αγγειακές διαταραχές ήπατος στο 74% και 41% σε έλεγχο με χρήση υπερήχου. Οι δυσπλασίες του ήπατος μπορεί να είναι εστιακές όπως ηπατική αρτηρία σε ηπατική φλέβα ή διάχυτες. Σιωπηρές ηπατικές ΑΦΔς απαντώνται σε περισσότερους από το ένα τρίτο των ασθενών.

Οι ηπατικές ΑΦΔ μπορεί να εκδηλωθούν ως υψηλής εξώθησης καρδιακή ανεπάρκεια, πυλαία υπέρταση ή χολική νόσος.

Η διάγνωση τίθεται με υπολογιστική τομογραφία, MRI, υπερηχογράφημα Doppler ή αγγειογραφία.

Αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες εγκεφάλου

Το 10% των περιπτώσεων παρουσιάζει ΑΦΔ του εγκεφάλου. Συνήθως είναι πολλαπλές και σιωπηρές. Μπορεί να προκαλέσουν, κεφαλαλγία, σπασμούς, ισχαιμία ή αιμορραγία. Ενδοκράνια αιμορραγία δευτερογενής σε εγκεφαλική ΑΦΔ έχει περιγραφεί ως αρχικό σύμπτωμα της ΚΑΤ σε νήπια και παιδιά. Η MRI εγκεφάλου είναι η πλέον ευαίσθητη εξέταση για την διάγνωση.

Επιπλοκές της Κληρονομικής Αιμορραγικής Τηλεαγγειεκτασίας

Πνευμονική υπέρταση. Η ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης αποτελεί μια επιπλέον εκδήλωση αγγειακής αιτιολογίας της ΚΑΤ. Η ανάπτυξη της σχετίζεται με πολλούς και διαφορετικούς παράγοντες, όπως αύξηση της καρδιακής εξώθησης λόγω συστηματικής αρτηριοφλεβικής διαφυγής στο ήπαρ.

Φλεβική υπέρταση. Οι ασθενείς με ΚΑΤ έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης φλεβικής θρόμβωσης. Η αντιμετώπιση της αποτελεί πρόβλημα λόγω της αντένδειξης χρήσης αντιπηκτικών σε ασθενείς με ΚΑΤ.

Διάγνωση της ΚΑΤ

Η βάση για την διάγνωση της ΚΑΤ είναι τα κριτήρια Curacao τα οποία δημοσιεύτηκαν το 2000. Τα κριτήρια αυτά είναι:
Επίσταξη: αυτόματη και υποτροπιάζουσα
Τηλεαγγειεκτασίες: πολλαπλές στις χαρακτηριστικές θέσεις (χείλη, στοματική κοιλότητα, δάκτυλα, μύτη).
Σπλαχνικές βλάβες: τηλεαγγειεκτασία γαστρεντερικού (με ή χωρίς αιμορραγία)
Αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες πνευμόνων, ήπατος εγκεφάλου, νωτιαίου μυελού.
Οικογενειακό ιστορικό: διάγνωση ΚΑΤ σε έναν συγγενή πρώτου βαθμού με βάση τα ως άνω κριτήρια.

Αντιμετώπιση της Κληρονομικής Αιμορραγικής Τηλεαγγειεκτασίας
Η αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της ΚΑΤ (επίσταξη, γαστρεντερική αιμορραγία, αναιμία κ.λπ.) είναι ίδια με την αντιμετώπισή τους κι όταν δεν υπάρχει ΚΑΤ. Η αντιμετώπιση των ΑΦΔ στα όργανα στόχους του νοσήματος (πνεύμονας, ήπαρ, εγκέφαλος) ήταν ο εμβολισμός αντίστοιχα. Τα τελευταία χρόνια όμως χρησιμοποιούνται φάρμακα και συγκεκριμένα μονοκλωνικά αντισώματα με κυρίαρχο την μπεβασιζουμάμπη (bevazicumab) η οποία συνδέεται με τον αυξητικό παράγοντα του αγγειακού ενδοθηλίου VEGF (vasoular endothilial growth factor)και ως εκ τούτου αναστέλλει τη σύνδεση του VEGF με τους υποδοχείς του: Fit1 (VEGFR1) και KDR (VEGF-2) στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων μειώνοντας την αγγειοποίηση. Υπάρχουν πλέον και ειδικότερα στη Βόρεια Αμερική αρκετά κέντρα αναφοράς (centre of excellence) τα οποία παρακολουθούν τους συγκεκριμένους ασθενείς και αρκετές δημοσιευμένες μελέτες με περιορισμένο όμως αριθμό ασθενών που δείχνουν βελτίωση της συμπτωματολογίας μετά τη χορήγηση του συγκεκριμένου φαρμάκου.

Στα πλαίσια αυτής της προσπάθειας αντιμετώπισης του συγκεκριμένου νοσήματος χορηγείται η συγκεκριμένη θεραπεία στο Metropolitan Hospital για πρώτη φορά στη χώρα μας. Επίσης είμαστε σε θέση να διαγνώσουμε, να αντιμετωπίσουμε και να παρακολουθήσουμε τους συγκεκριμένους ασθενείς με όλες τις μορφές νόσου σε όλα τα στάδια σε συνεργασία με κέντρο αναφοράς της Βόρειας Αμερικής.

Παρακολούθηση της Κληρονομικής Αιμορραγικής Τηλεαγγειεκτασίας
Ο ασθενής με ΚΑΤ πρέπει να παρακολουθείται από εξειδικευμένο κέντρο εφ’ όρου ζωής.

Έλεγχος οικογένειας
Επί διαγνώσεως ΚΑΤ πρέπει να ακολουθεί γονιδιακός έλεγχος των συγγενών πρώτου βαθμού. Ιδιαίτερη βαρύτητα πρέπει να δίνεται στον έλεγχο των συγγενών για τυχόν παρουσία ΠΑΦΔ λόγω της υψηλής οικογενούς επίπτωσης (>35%).

Πρόγνωση

Αυξημένο κίνδυνο σοβαρής νοσηρότητας και θανάτου αντιμετωπίζουν οι γυναίκες με ΚΑΤ και κύηση λόγω πνευμονικής ή εγκεφαλικής αιμορραγίας ή θρομβωτικών φαινομένων και  οι νεότεροι σε ηλικία ασθενείς λόγω των επιπλοκών των ΑΦΔ των σπλάχνων, πνευμονικής εμβολής, εγκεφαλικής αιμορραγίας και φλεβικής θρομβοεμβολής.

Η νόσος αντιμετωπίζεται στο Ιατρείο Κληρονομικής Αιμορραγικής Τηλεαγγειεκτασίας (ΚΑΤ) στο Νοσοκομείο Metropolitan.