CAR-T cells: Η επαναστατική θεραπεία των αιματολογικών καρκίνων

Γράφει ο Αθανάσιος-Μελέτιος Δημόπουλος*

Η χειρουργική αντιμετώπιση, η χημειοθεραπεία, η χειρουργική αντιμετώπιση και η ακτινοθεραπεία μόνες ή σε συνδυασμό αποτελούν τη βάση της θεραπείας έναντι του καρκίνου και έχουν συμβάλλει σημαντικά στην αντιμετώπιση των ογκολογικών ασθενών.

Παρά τις πολύ σημαντικές εξελίξεις σε πολλές μορφές κακοηθειών σε ασθενείς η νόσος θα υποτροπιάσει και τα θεραπευτικά όπλα θα εξαντληθούν.

Για το λόγο αυτό τα τελευταία χρόνια η ιατρική στρέφεται στην προσπάθεια εξατομικευμένης αντιμετώπισης του κάθε ασθενή, με ιδιαίτερη έμφαση στις στοχευμένες θεραπείες.

Τα CAR T-λεμφοκύτταρα (T-λεμφοκύτταρα φέροντα χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου, chimeric antigen receptor T-cells) αποτελούν μια καινοτόμο ανοσοθεραπευτική προσέγγιση, ειδικά όσον αφορά στις αιματολογικές κακοήθειες. Η τεχνική περιλαμβάνει την αφαίρεση κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος από τον ασθενή, τα οποία τροποποιούνται γενετικώς με σκοπό να αναγνωρίζουν τα καρκινικά κύτταρα και να τους επιτίθενται.

Συγκεκριμένα πραγματοποιείται συλλογή λεμφοκυττάρων από το αίμα των ασθενών τα οποία τροποποιούνται γενετικώς ώστε να εκφράζουν ειδικούς υποδοχείς στην επιφάνειά τους που ονομάζονται χιμαιρικοί υποδοχείς αντιγόνου (CARs). Οι CARs είναι πρωτεΐνες που επιτρέπουν στα Τ-λεμφοκύτταρα να αναγνωρίζουν μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη (αντιγόνο) των καρκινικών κυττάρων. Τα τροποποιημένα CAR T-λεμφοκύτταρα καλλιεργούνται σε μεγάλους αριθμούς στο εργαστήριο και στη συνέχεια χορηγούνται στους ασθενείς. Η διαδικασία διαρκεί περίπου 2-3 εβδομάδες.

Πριν την επανέγχυση των κυττάρων, ο ασθενής λαμβάνει ειδική χημειοθεραπεία που προετοιμάζει το ανοσοποιητικό σύστημα ώστε να ενσωματώσει αρμονικά τα CAR T-λεμφοκύτταρα. Πολλαπλασιάζονται εντός του οργανισμού και με την καθοδήγηση του τροποποιημένου υποδοχέα αναγνωρίζουν και εξολοθρεύουν τα καρκινικά κύτταρα που φέρουν το αντίστοιχο αντιγόνο στην επιφάνειά τους. Αυτό το είδος της θεραπείας δημιουργείται ατομικά για κάθε ασθενή. Η προετοιμασία του ασθενούς με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες μπορεί να προκαλέσει ουδετεροπενία και λεμφοπενία με επακόλουθο ποικίλες ευκαιριακές λοιμώξεις.

Οι κυριότερες παρενέργειες της θεραπείας με CAR T cells περιλαμβάνουν το σύνδρομο από την απελευθέρωση των κυτταροκινών (Cytokine Release Syndrome CRS) που εκδηλώνεται κυρίως ως πυρετός, δύσπνοια, εξάνθημα, υπόταση και ταχυκαρδία, η νευρολογική συμπτωματολογία από το κεντρικό νευρικό σύστημα (εγκεφαλοπάθεια που εκδηλώνεται  ως διαταραχή προσοχής, διέγερση, ντελίριο, κεφαλαλγία, διαταραχές της ομιλίας, εγκεφαλικό οίδημα, σπασμούς και επιδείνωση του επιπέδου συνείδησης) και αυτοάνοσα συμβάματα.

Η αντιμετώπιση των παρενεργειών περιλαμβάνει κυρίως τη χρήση αντιπυρετικών, μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών, κορτικοστεροειδών, ενός παράγοντα που στοχεύει την ιντερλευκίνη 6 και ονομάζεται tocilizumab και ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων σε συνδυασμό με πολύ εντατική παρακολούθηση των λειτουργιών και της γενικής κατάστασης του ασθενούς.

Σημείο-σταθμός για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου αποτέλεσε τον Αύγουστο του 2017 η θετική γνωμοδότηση του Food and Drug Administration (FDA) των ΗΠΑ για παιδιά και νέους ενήλικες με έναν συγκεκριμένο υπότυπο οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας που δεν έχει ανταποκριθεί ή έχει υποτροπιάσει στις προηγούμενες γραμμές θεραπείας (tisagenlecleucel). Πάνω από 80% των ασθενών εμφανίζουν ανταπόκριση στη θεραπεία. Αποτελεί την πρώτη θεραπεία αυτής της κατηγορίας που λαμβάνει έγκριση από τις αρχές. Λίγους μήνες μετά ο FDA γνωμοδότησε θετικά για τη χορήγηση axicabtagene ciloleucel σε ενήλικες ασθενείς που πάσχουν από λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα και δεν έχουν ανταποκριθεί σε τουλάχιστον δύο προηγούμενες γραμμές θεραπείες. Από τους 101 ασθενείς που έλαβαν αυτή την αγωγή ανταπόκριση σημειώθηκε σε 72% συμπεριλαμβανομένων και 51% των ασθενών που πέτυχαν πλήρη ύφεση. Τα υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης καθιστούν τη συγκεκριμένη θεραπευτική προσέγγιση επαναστατική δεδομένου ότι αυτοί οι ασθενείς διαφορετικά θα είχαν πολύ περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές.

Υπολογίζεται πως το κόστος για την κατασκευή CAR-T cells για έναν ασθενή αγγίζει τα  40.000 δολάρια ΗΠΑ. Το κόστος αυτό αντικατοπτρίζει την ανάγκη για προηγμένες εργοστασιακές εγκαταστάσεις με ιδιαίτερα εξειδικευμένο προσωπικό και διασφάλιση υψηλών προδιαγραφών και ποιότητας. Στο κόστος αυτό πρέπει να προστεθεί και το κόστος των συγχορηγούμενων παραγόντων και η ανάγκη για πολυήμερη νοσηλεία.

Η εξατομίκευση της θεραπείας παραμένει το κλειδί για την επιτυχή θεραπευτική προσέγγιση και σε κάθε περίπτωση πρέπει το υψηλό κόστος αυτών των νέων κυτταρικών θεραπειών να χρησιμοποιείται προς μέγιστο όφελος των ασθενών. Η θεραπευτική προσέγγιση με τα CARs βασίζεται στην αξιοποίηση των χαρακτηριστικών των Τ λεμφοκυττάρων, παρ’ όλα αυτά  αρκετές κακοήθειες αναπτύσσουν πολλούς τρόπους για να διαφεύγουν από την ανοσολογική επιτήρηση και να αναστέλλουν τον κυτταρικό θάνατο του καρκινικού κυττάρου.

Η βελτίωση αυτής της νέας θεραπευτικής στρατηγικής που θα οδηγεί σε πιο μόνιμα και μακροχρόνια αποτελέσματα με χαμηλότερο κόστος βρίσκεται αυτή τη στιγμή στο επίκεντρο της ερευνητικής δραστηριότητας. Η νέα αυτή θεραπευτική προσέγγιση βρίσκεται σε ερευνητικό επίπεδο σε πολλές αιματολογικές κακοήθειες και συμπαγείς όγκους και νέοι δρόμοι ανοίγονται στην αντιμετώπιση πολλών νοσημάτων. Η αυξανόμενη γνώση σχετικά με την αλληλεπίδραση του ανοσολογικού συστήματος και των κυττάρων του όγκου, σε συνδυασμό με τις ραγδαίες εξελίξεις στο χώρο της τεχνολογίας υποδεικνύουν πως η θεραπείες που θα στηρίζονται στα CAR-T cells θα οδηγήσουν σε εντυπωσιακά αποτελέσματα με υψηλή αποτελεσματικότητα, ασφάλεια και διαχειρίσιμο κόστος.

*Ο Αθανάσιος-Μελέτιος Δημόπουλος, είναι Πρύτανης του Εθνικού & Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών (ΕΚΠΑ), Καθηγητής Θεραπευτικής-Αιματολογίας-Ογκολογίας και Διευθυντής της Πανεπιστημιακής Θεραπευτικής Κλινικής του Γενικού Νοσοκομείου Αθηνών «Αλεξάνδρα».