Το μικροβιακό «οικοσύστημα» του εντέρου περιλαμβάνει ποικίλα είδη βακτηρίων, τα οποία παράγουν βιοενεργούς μεταβολίτες που επηρεάζουν άμεσα το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή. Μια ανισορροπία στους μικροβιακούς αυτούς μεταβολίτες έχει εμπλακεί στην παθογένεση χρόνιων διαταραχών, μεταξύ των οποίων και η ελκώδης κολίτιδα. Σε πρόσφατο άρθρο που δημοσιεύθηκε στο PNAS, ομάδα ερευνητών από το Πανεπιστήμιο της Osaka αποκάλυψε έναν μοριακό μηχανισμό μέσω του οποίου αναστέλλεται η επιδείνωση της κολίτιδας, ρυθμίζοντας τα επίπεδα του μικροβιακού μεταβολίτη τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) στο έντερο, ο οποίος επηρεάζει ορισμένα ανοσοκύτταρα και διευκολύνει τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις.
Επειδή ο ATP που εκκρίνεται από συγκεκριμένα βακτήρια του εντέρου (luminal ATP) επηρεάζει το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή, η ποσότητα των βακτηρίων αυτών ελέγχεται αυστηρά προκειμένου να αποφευχθεί η εντερική φλεγμονή. Ωστόσο, δεν έχει γίνει απόλυτα κατανοητός ο συγκεκριμένος μηχανισμός για τη ρύθμιση των επιπέδων αυτών των βακτηρίων στο παχύ έντερο. Σε αυτή τη μελέτη, λοιπόν, η ερευνητική ομάδα διερεύνησε τον ρόλο ενός ενζύμου υδρόλυσης του ATP, που ονομάζεται E-NTPD8, στο παχύ έντερο.
Τα ένζυμα που ανήκουν στην οικογένεια E-NTPD μπορούν να διασπάσουν τα μόρια ATP σε διφωσφορική ή μονοφωσφορική αδενοσίνη, διαδικασία που λέγεται υδρόλυση ΑΤΡ, για να εμποδίσουν ακατάλληλες ανοσολογικές αποκρίσεις. Οι ερευνητές, λοιπόν, πραγματοποίησαν πειράματα σε κυτταρικές καλλιέργειες και βρήκαν ότι το E-NTPD8 μπορεί να κάνει υδρόλυση στο ATP που έχει προστεθεί στην κυτταρική καλλιέργεια. Για να διερευνήσουν τη συγκεκριμένη επίδραση της δραστηριότητάς του in vivo, δημιούργησαν ένα σύστημα μοντελοποίησης με ποντίκια από τα οποία έλειπε το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη E-NTPD8.
«Στα ποντίκια αυτά, η έκφραση της E-NTPD8 καταργήθηκε εντελώς στα επιθηλιακά κύτταρα του παχέος εντέρου, ενώ τα άλλα ποντίκια είχαν υψηλή έκφραση αυτής της πρωτεΐνης στα κύτταρά τους. Επίσης, στο παχύ έντερο των ποντικιών της δοκιμής παρατηρήθηκαν πολύ υψηλότερα επίπεδα των βακτηρίων έκκρισης του ATP», αναφέρει ο επικεφαλής συγγραφέας Kiyoshi Takeda.
Επιπλέον, μετά τη χημική πρόκληση της κολίτιδας, η ομάδα παρατήρησε πιο σοβαρά συμπτώματα στα ποντίκια από τα οποία έλειπε η E-NTPD8, ενώ επίσης τα ζώα αυτά είχαν μεγαλύτερο αριθμό κυττάρων Th17 και ουδετερόφιλων (είδος ανοσοκυττάρων) στο παχύ έντερό τους. Η θεραπεία των ποντικιών με ένα συγκεκριμένο αντίσωμα για την εξουδετέρωση των ουδετερόφιλων βελτίωσε σημαντικά τα σοβαρά συμπτώματα κολίτιδας, ενώ δε συνέβη το ίδιο και με άλλους τύπους ανοσοκυττάρων.
«Τα επιπρόσθετα μηχανιστικά πειράματα έδειξαν ότι η μοριακή αλληλεπίδραση μεταξύ του ATP και του υποδοχέα P2X4R είναι κρίσιμης σημασίας στη συγκεκριμένη περίπτωση. Τα ποντίκια από τα οποία έλειπε τόσο η E-NTPD8 όσο και ο P2X4R είχαν σημαντική βελτίωση στην ασθένειά τους, καθώς και μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων, συγκριτικά με τα φυσιολογικά ποντίκια», εξηγεί ο επίσης συγγραφέας, Hisako Kayama.
Η ομάδα έδειξε ότι ο ελλιπής έλεγχος των βακτηρίων έκκρισης ATP θα μπορούσε να προωθήσει μια διαδικασία που λέγεται γλυκόλυση μέσω του υποδοχέα P2X4R στα ουδετερόφιλα, ο οποίος παρατείνει την επιβίωσή τους, οδηγώντας τελικά σε αυξημένη φλεγμονή που προκαλείται από τη συσσώρευση των ουδετερόφιλων στο παχύ έντερο.
«Τα δεδομένα μας υποδεικνύουν ότι ο έλεγχος της σηματοδότησης των βακτηρίων έκκρισης ATP-P2X4R και της έκφρασης των επιπέδων της E-NTPD8 θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για θεραπευτική παρέμβαση στην ελκώδη κολίτιδα στους ανθρώπους», προσθέτει η Δρ. Kayama.
Οι φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου όπως η ελκώδης κολίτιδα και η νόσος Crohn επηρεάζουν αρνητικά τη ζωή εκατομμυρίων ανθρώπων σε όλο τον κόσμο. Τα σημαντικά δεδομένα που παρουσιάστηκαν από την επιστημονική ομάδα σε αυτή τη μελέτη παρέχουν μια ελπιδοφόρα κατεύθυνση για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών μεθόδων για αυτές τις διαταραχές.
«Η μελέτη εντοπίζει έναν μηχανισμό για τη μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων στο παχύ έντερο και την πρόληψη της σοβαρής κολίτιδας. Ελπίζουμε ότι τα ερευνητικά μας αποτελέσματα θα οδηγήσουν σε αποσαφήνιση της αιτιολογίας της ελκώδους κολίτιδας και στην ανάπτυξη νέων θεραπειών», καταλήγουν οι επιστήμονες.
Διαβάστε επίσης
ΙΦΝΕ: Τα ένοχα τρόφιμα που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης φλεγμονωδών νόσων του εντέρου
Ελκώδης Κολίτιδα: Η διατροφή που μειώνει τα συμπτώματα
Kορωνοϊός – Εμβόλια: Πόσο ασφαλή είναι για όσους πάσχουν από ΙΦΝΕ
