Ο SARS-CoV-2 είναι γνωστό ότι επιτίθεται με μεγαλύτερη σφοδρότητα στους ηλικιωμένους, οι οποίοι εκδηλώνουν πιο σοβαρά συμπτώματα και διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο νοσηλείας και θανάτου. Μια ομάδα Ιταλών και Αμερικανών Επιστημόνων υπό την καθοδήγηση του μοριακού βιολόγου Fabrizio d’Adda di Fagagna ερευνητή του Ινστιτούτου Μοριακής Βιολογίας IFOM αναφέρει ότι η έκφραση του κυτταρικού υποδοχέα του ιού – ACE2 – απαραίτητη για την είσοδο του ιού στα ανθρώπινα κύτταρα, φαίνεται ότι αυξάνεται στους πνεύμονες των γηραιών ποντικιών αλλά και ανθρώπων.
Επιπρόσθετα δείχνουν ότι η έκφραση του κυτταρικού υποδοχέα ACE2 αυξάνεται αντιστρόφως ανάλογα με το μήκος ή την δυσλειτουργία των τελομερών – χαρακτηριστικούς σηματοδότες της γήρανσης – σε καλλιέργειες ανθρώπινων κυττάρων στο εργαστήριο και σε ποντίκια. Πρόκειται για μια αύξηση που εξαρτάται από βλάβες του DNA συνεπεία δυσλειτουργικών τελομερών. Τα ευρήματα δημοσιεύθηκαν στο EMBO Reports του περιοδικού του Ευρωπαικού Οργανισμού Μοριακής Βιολογίας και επιχειρούν να δώσουν μια μοριακή ερμηνεία της αυξημένης ευαλωτότητας των ηλικιωμένων στον SARS-CoV-2, ενώ φαίνεται ότι συσχετίζουν τα κοντά τελομερή και τη συνακόλουθη βλάβη του DNA με την μεγαλύτερη ευαισθησία στον νέο κορωνοϊό.
Οι ακριβείς λόγοι για τη μεγαλύτερη πιθανότητα σοβαρών συμπτωμάτων και θανάτου στους ηλικιωμένους ως απόκριση σε λοίμωξη από SARS-CoV-2 παραμένουν ασαφείς. Η έκφραση του ACE2 έχει συσχετιστεί θετικά με την ηλικία των ασθενών, π.χ. στο ρινικό επιθήλιο, το πρώτο σημείο εισόδου του SARS-CoV-2 στον οργανισμό. Η χαμηλότερη έκφραση του ACE2 σε παιδιά σε σχέση με τους ενήλικες ενδεχομένως εξηγεί τη μικρότερη διασπορά της COVID-19 στα παιδιά, ενώ εικάζεται ότι η έκφραση και κατανομή του υποδοχέα ACE2 μπορεί να αποτελεί δείκτη της μεταδοτικότητας και της πρόγνωσης της COVID-19.
Σύμφωνα με τα ευρήματα της έρευνας η έκφραση της πρωτεΐνης ACE2 είναι αυξημένη σε γηρασμένους πνεύμονες ανθρώπου και ποντικού, συμπεριλαμβανομένων των κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων τύπου II (ATII). Στους πνεύμονες, το ACE2 βρίσκεται ως επί το πλείστον στην επιφάνεια των κυττάρων ATII και, επομένως, αυτά τα κύτταρα είναι πιθανότατα ο πρωταρχικός στόχος του ιού. Ο SARS-CoV-2 εξαπλώνεται κυρίως μέσω των αναπνευστικών σταγονιδίων και ο πνεύμονας είναι το πρώτο όργανο-στόχος του ιού – άλλωστε η πνευμονία είναι η συχνότερη επιπλοκή που παρατηρείται σε ασθενείς με COVID-19, σε ποσοστό 91%.
Με σκοπό να αποκαλυφθούν οι μοριακοί μηχανισμοί που οδηγούν στην αύξηση του ACE2 κατά την γήρανση οι ερευνητές στράφηκαν σε σχετιζόμενα με τη γήρανση μοντέλα που αφορούν τα τελομερή. Τα τελομερή είναι ειδικοί προστατευτικοί σχηματισμοί που «σφραγίζουν» τις δυο άκρες των χρωματοσωμάτων για να προστατεύσουν το DNA από τη φθορά, που συμβαίνει τόσο κατά τις κυτταρικές διαιρέσεις όσο και σε άλλες περιπτώσεις που δημιουργείται βλάβη στο DNA. Πολύ κοντά τελομερή ενεργοποιούν τα σηματοδοτικά μονοπάτια της βλάβης στο DNA.
Οι ερευνητές πειραματίστηκαν με μεθόδους που παρεμποδίζουν την γονιδιακή και πρωτεινική έκφραση του υποδοχέα ACE2 μετά την βλάβη των τελομερών σε κυτταρικές καλλιέργειες γηρασμένων κυττάρων ή σε ποντίκια, αλλά και με μεθόδους όπου ενεργοποιήθηκε η απόκριση βλάβης του DNA χωρίς να έχει μειωθει το μήκος των τελομερών. Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι είναι η ενεργοποίηση της απόκρισης βλάβης του DNA, και όχι η ίδια η βράχυνση του τελομερούς, που ευθύνεται για την αυξημένη δραστηριότητα του ACE2. Η κατανόηση του μηχανισμού με τον οποίο η ηλικία αυξάνει την ευαισθησία στη λοίμωξη από SARS-CoV-2 είναι σημαντική για τον σχεδιασμό στοχευμένων θεραπευτικών προσεγγίσεων, οι οποίες θα μπορούσαν να περιλαμβάνουν την «διαχείριση» της απόκρισης της βλάβης του DNA στη βράχυνση των τελομερών.
Ο υποδοχέας ACE2 παίζει επίσης ρόλο στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και της ισορροπίας των υγρών και αλάτων στον οργανισμό και εκφράζεται και σε άλλους ιστούς οργάνων όπως της καρδιάς και των νεφρών. Τα ευρήματα της τρέχουσας μελέτης μπορεί επομένως να έχουν ευρύτερες εφαρμογές πέραν της COVID-19.
Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να διαπιστωθεί εάν η μείωση της έκφρασης του υποδοχέα ACE2 έχει ευεργετικά αποτελέσματα στα ποσοστά μόλυνσης από τον SARS-CoV-2 και στη σοβαρότητα των συμπτωμάτων της COVID-19. Πρέπει επίσης να διεξαχθούν περαιτέρω έρευνες για να κατανοηθεί πώς η μοριακή σηματοδότηση της βλάβης στο DNA οδηγεί σε αυξημένη έκφραση του γονιδίου του ACE2.
Διαβάστε επίσης
Κορωνοϊός: Οκτώ πράγματα που πρέπει όλοι να γνωρίζουμε για τον SARS-CoV-2
Κορωνοϊός: Το κρυφό όπλο στη μάχη κατά του SARS-CoV-2
SARS-CoV-2: Τι τον καθιστά τόσο μεταδοτικό συγκριτικά με τους άλλους κορωνοϊούς
