Η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο με ανεπάρκεια επιδιόρθωσης αταίριαστων ζευγών βάσεων (dMMR) ή υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H) οι οποίοι έχουν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπευτικό σχήμα με βάση τη φθοριοπυριμιδίνη.

Η απόφαση της Ευρωπαϊκής Επιτροπής βασίζεται σε αποτελέσματα από τη μελέτη Φάσης 2 CheckMate -142, σύμφωνα με τα οποία ο συνδυασμός nivolumab με ipilimumab κατέδειξε κλινικά σημαντική βελτίωση του ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο με ανεπάρκεια επιδιόρθωσης αταίριαστων ζευγών βάσεων (dMMR) ή υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H), οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνη, οξαλιπλατίνη και ιρινοτεκάνη. Επιπλέον, το προφίλ ασφάλειας για τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab ήταν αντίστοιχο με το προφίλ που παρατηρήθηκε σε προηγούμενες μελέτες του συνδυασμού σε άλλους τύπους καρκινικών όγκων.

Ο συνδυασμός nivolumab με ipilimumab αποτελεί την πρώτη εγκεκριμένη θεραπευτική επιλογή διπλής ανοσοθεραπείας για οποιονδήποτε όγκο του γαστρεντερικού συστήματος στην Ευρωπαϊκή Ένωση. Ο συγκεκριμένος συνδυασμός είναι επίσης εγκεκριμένος στην Ευρωπαϊκή Ένωση για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα. Η άδεια κυκλοφορίας αφορά την έγκριση για χρήση του συνδυασμού nivolumab με ipilimumab σε όλα τα κράτη μέλη της Ευρωπαϊκής Ένωσης, καθώς και στη Νορβηγία, στην Ισλανδία και στο Λιχτενστάιν.

Ο συνδυασμός nivolumab με ipilimumab έλαβε έγκριση από τον αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) τον Ιούλιο του 2018 για τη θεραπεία ενήλικων και παιδιατρικών ασθενών, ηλικίας 12 ετών και άνω, με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο με ανεπάρκεια επιδιόρθωσης αταίριαστων ζευγών βάσεων (dMMR) ή υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H), που είχε παρουσιάσει εξέλιξη ύστερα από τη λήψη θεραπείας με φθοριοπυριμιδίνη, οξαλιπλατίνη και ιρινοτεκάνη. Επιπρόσθετα, ο συνδυασμός nivolumab με ipilimumab εγκρίθηκε στην Ιαπωνία από το υπουργείο Υγείας, Εργασίας και Πρόνοιας τον Σεπτέμβριο του 2020 για τη θεραπεία του ανεγχείρητου προχωρημένου ή υποτροπιάζοντα ορθοκολικού καρκίνου με υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H) ο οποίος έχει παρουσιάσει εξέλιξη μετά τη λήψη αντικαρκινικής χημειοθεραπείας.

Τα αποτελέσματα από τη μελέτη CheckMate -142 με ελάχιστη παρακολούθηση 46,9 μηνών περιλαμβάνουν τα εξής:
• Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR): Στο πλαίσιο της μελέτης, το 64,7% (95% Διάστημα Εμπιστοσύνης [CI]: 55,4 έως 73,2) των ασθενών εμφάνισε ανταπόκριση στη θεραπεία με τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab, με το 12,6% να πετυχαίνει πλήρη ανταπόκριση.
• Διάρκεια ανταπόκρισης (DOR): Δεν επιτεύχθηκε διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης στην ομάδα θεραπείας με τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab (1,4, 58,0+ μήνες).
• Ασφάλεια: Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, που εμφανίστηκαν τουλάχιστον στο 10% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab, ήταν κόπωση (58%), διάρροια (41%), μυοσκελετικός πόνος (39%), εξάνθημα (38%), κνησμός (35%), ναυτία (30%), βήχας (29%), πυρετός (29%), κοιλιακός πόνος (22%), αρθραλγία (22%), μειωμένη όρεξη (22%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού (21%), έμετος (21%), πονοκέφαλος (19%), δύσπνοια (19%), υποθυρεοειδισμός (18%), δυσκοιλιότητα (18%), οίδημα (περιλαμβανομένου του περιφερικού οιδήματος) (16%), ζάλη (14%), υπερθυρεοειδισμός (12%), ξηροδερμία (11%) και υπέρταση (10%). Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιου έως μέτριου βαθμού (Βαθμού 1 ή 2).

Σχετικά με τη μελέτη CheckMate -142
Η μελέτη CheckMate -142 περιελάμβανε μία πολυκεντρική, μη τυχαιοποιημένη, ανοικτή κοόρτη για τη διερεύνηση του συνδυασμού nivolumab με ipilimumab σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο με ανεπάρκεια επιδιόρθωσης αταίριαστων ζευγών βάσεων (dMMR) ή υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H), οι οποίοι είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή κατόπιν προηγούμενης θεραπείας με χημειοθεραπευτικό σχήμα με βάση τη φθοριοπυριμιδίνη, την οξαλιπλατίνη ή την ιρινοτεκάνη.

Στη συγκεκριμένη κοόρτη, οι ασθενείς έλαβαν nivolumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg κάθε τρεις εβδομάδες για τέσσερις δόσεις, ενώ στη συνέχεια έλαβαν nivolumab 3 mg/kg ως μονοθεραπεία κάθε δύο εβδομάδες έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, θανάτου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), όπως αξιολογήθηκε βάσει τυφλοποιημένης ανεξάρτητης κεντρικής αξιολόγησης σύμφωνα με τα κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST), έκδοση 1.1, καθώς και τη διάρκεια ανταπόκρισης (DOR).

Σχετικά με τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο με ανεπάρκεια επιδιόρθωσης αταίριαστων ζευγών βάσεων (dMMR) ή υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H)
Ο ορθοκολικός καρκίνος είναι μία μορφή καρκίνου που αναπτύσσεται στο κόλον ή το ορθό, τα οποία αποτελούν τμήμα του πεπτικού συστήματος. Σε παγκόσμιο επίπεδο, ο ορθοκολικός καρκίνος είναι η τρίτη πιο συχνά διαγνωσμένη μορφή καρκίνου. Το 2020, υπολογίζεται ότι διαγνώστηκαν σχεδόν 1.931.000 νέα περιστατικά, ενώ η νόσος αναμένεται να αποτελέσει στο μέλλον τη δεύτερη κύρια αιτία θανάτου λόγω καρκίνου σε άνδρες και γυναίκες μαζί.

Η ανεπάρκεια επιδιόρθωσης αταίριαστων ζευγών βάσεων (dMMR) οφείλεται σε έλλειψη ή ανεπαρκή λειτουργία των πρωτεϊνών που επιδιορθώνουν τα σφάλματα αταίριαστων ζευγών κατά την αντιγραφή του DNA, με αποτέλεσμα την ανάπτυξη όγκων που εμφανίζουν υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H). Σχεδόν το 5% των ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο εμφανίζουν όγκους με ανεπάρκεια επιδιόρθωσης αταίριαστων ζευγών βάσεων (dMMR) ή υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H). Οι ασθενείς με τέτοιους βιοδείκτες έχουν λιγότερες πιθανότητες να ωφεληθούν από τη συμβατική χημειοθεραπεία και συνήθως η πρόγνωσή τους είναι δυσμενής.

Σχετικά με το nivolumab
To nivolumab είναι ένας αναστολέας του ανοσολογικού σημείου ελέγχου προγραμματισμένου θανάτου-1 (PD-1), μοναδικά σχεδιασμένος για να αξιοποιεί το ίδιο το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού, ώστε να συμβάλλει στην αποκατάσταση της αντικαρκινικής ανοσολογικής ανταπόκρισης. Ως εκ τούτου, το nivolumab έχει καταστεί μία σημαντική θεραπευτική επιλογή σε πολλαπλούς τύπους καρκίνου.

Μέχρι σήμερα, έχουν ενταχθεί περισσότεροι από 35.000 ασθενείς στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης του nivolumab. Οι κλινικές μελέτες του nivolumab έχουν συμβάλει στην εμβάθυνση της γνώσης σχετικά με τον πιθανό ρόλο των βιολογικών δεικτών στη φροντίδα των ασθενών, ιδιαίτερα όσον αφορά τον τρόπο με τον οποίο οι ασθενείς μπορούν να ωφεληθούν από το nivolumab σε όλο το φάσμα έκφρασης του PD-L1.

Τον Ιούλιο του 2014, το nivolumab ήταν ο πρώτος αναστολέας του ανοσολογικού σημείου ελέγχου PD-1 που έλαβε έγκριση από τις ρυθμιστικές αρχές σε παγκόσμιο επίπεδο. Σήμερα είναι εγκεκριμένο σε περισσότερες από 65 χώρες, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών, της Ευρωπαϊκής Ένωσης, της Ιαπωνίας και της Κίνας. Τον Οκτώβριο του 2015, το συνδυαστικό σχήμα nivolumab με ipilimumab υπήρξε ο πρώτος ανοσοθεραπευτικός συνδυασμός που έλαβε έγκριση για την αντιμετώπιση του μεταστατικού μελανώματος, ενώ αυτή τη στιγμή το εν λόγω σχήμα είναι εγκεκριμένο σε περισσότερες από 50 χώρες, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών και της Ευρωπαϊκής Ένωσης.