Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση: Η ριοσιγουάτη ωφελεί ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση σε αναστολείς της PDE-5

Κλινική βελτίωση παρουσίασαν οι ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (PAH) που μετέβησαν σε αγωγή με τον διεγέρτη της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης (sGC), (ριοσιγουάτη) λόγω ανεπαρκούς ανταπόκρισης στη θεραπεία με αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης-5 (PDE-5), με βάση τα αποτελέσματα της παγκόσμιας, τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης, ανοικτής μελέτης Φάσης 4, REPLACE.

Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της, καταδεικνύοντας κλινική βελτίωση κατά την Εβδομάδα 24, η οποία ορίζεται ως δύο εκ των ακολούθων: αύξηση ≥10%/≥30 μέτρα στην εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης (6MWD) σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση, Λειτουργική Κατηγορία I/II κατά WHO ή μείωση ≥30% του N-τελικού άκρου της προορμόνης του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (NT-proBNP) σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση, απουσία κλινικής επιδείνωσης.

Ως κλινική επιδείνωση ορίστηκε ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, η νοσηλεία για επιδεινούμενη PAH ή η εξέλιξη της νόσου. Διπλάσιοι ασθενείς στην ομάδα της ριοσιγουάτης πέτυχαν το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο της κλινικής βελτίωσης σε σύγκριση με την ομάδα του PDE5i (41% έναντι 20%, αντίστοιχα) [OR=2,78, CI 95% (1,53–5,06), p=0,0007].

Τα αποτελέσματα για την ασφάλεια συνάδουν με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ριοσιγουάτης. Τα δεδομένα της μελέτης REPLACE παρουσιάστηκαν στο πρόσφατο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Πνευμονολογικής Εταιρείας (ERS), που πραγματοποιήθηκε διαδικτυακά.

Στην κλινική πρακτική, πολλοί ασθενείς με PAH που λαμβάνουν αγωγή με αναστολείς της PDE-5 μπορεί να μην πετυχαίνουν ή να μη διατηρούν συγκεκριμένους θεραπευτικούς στόχους. Η μελέτη REPLACE έδειξε ότι οι ασθενείς με PAH που έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση σε αναστολείς της PDE-5 μπορεί να ωφεληθούν από τη μετάβαση στη ριοσιγουάτη, η οποία χρησιμεύει κατ’ αυτόν τον τρόπο ως δυνητική επιλογή για την εντατικοποίηση της θεραπείας. Αυτό σημαίνει επίσης ότι οι ασθενείς μπορούν να παραμείνουν σε μονοθεραπεία ή σε θεραπεία συνδυασμού δύο παραγόντων προτού προστεθούν άλλες στοχευμένες θεραπευτικές αγωγές.

Σχετικά με τη μελέτη REPLACE

Η REPLACE [Riociguat rEplacing PDE-5i Therapy evaLuated Against Continued PDE-5i thErapy (Αξιολόγηση της αντικατάστασης της θεραπείας με PDE-5i από ριοσιγουάτη έναντι της συνέχισης της θεραπείας με PDE-5i)] είναι μια παγκόσμια, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοικτή μελέτη δύο σκελών, Φάσης 4. Διεξήχθη σε 81 κέντρα σε 22 χώρες και αξιολόγησε τις κλινικές επιδράσεις της μετάβασης σε ριοσιγουάτη από θεραπεία με αναστολείς της PDE-5 σε ασθενείς με PAH που καταδεικνύουν ανεπαρκή ανταπόκριση στην αγωγή με αναστολείς της PDE-5 είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με ανταγωνιστή υποδοχέων ενδοθηλίνης (ERA). Ο μηχανισμός δράσης της ριοσιγουάτης διαφέρει ευκρινώς από αυτόν των αναστολέων της PDE-5, δεδομένου ότι η ριοσιγουάτη δρα ανεξάρτητα από τα επίπεδα του ενδογενούς μονοξειδίου του αζώτου (NO).

Στη μελέτη που διήρκεσε 24 εβδομάδες, συμμετείχαν 226 ασθενείς με PAH ενδιάμεσου κινδύνου παρά τη θεραπεία με αναστολείς της PDE-5 (σιλδεναφίλη ή ταδαλαφίλη), με ή χωρίς συνδυασμό με κάποιον ERA. Ως ενδιάμεσος κίνδυνος ορίζεται η FC III κατά WHO, με αποτέλεσμα στη δοκιμασία 6MWD μεταξύ 165 και 440 μέτρων, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας/Ευρωπαϊκής Πνευμονολογικής Εταιρείας (ESC/ERS). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να αλλάξουν από PDE5i σε ριοσιγουάτη ή να διατηρήσουν το τρέχον θεραπευτικό τους σχήμα. Στο σκέλος της ριοσιγουάτης, η χορήγηση του φαρμάκου της μελέτης ξεκίνησε μετά από μια περίοδο μίας έως δύο ημερών χωρίς λήψη θεραπείας, ανάλογα με τον PDE5i που είχε συνταγογραφηθεί προηγουμένως, ακολούθησε η συνήθης περίοδος προσαρμογής της δόσης διάρκειας 8 εβδομάδων (έως και 2,5 mg τρεις φορές την ημέρα) και κατόπιν ακολούθησε μια φάση συντήρησης διάρκειας 16 εβδομάδων.

Διπλάσιοι ασθενείς στην ομάδα της ριοσιγουάτης πέτυχαν το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο της κλινικής βελτίωσης κατά την Εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την ομάδα του PDE5i. Τα ποσοστά ανταπόκρισης συμφωνούσαν με τα συνολικά αποτελέσματα σε όλες τις διαφορετικές μορφές της PAH και στις θεραπευτικές αγωγές πριν από τη θεραπεία της μελέτης. Σημαντικά λιγότεροι ασθενείς στην ομάδα της ριοσιγουάτης (1%) εκδήλωσαν αξιολογημένο OR τεκμηριωμένο συμβαν κλινικής επιδείνωσης σε σύγκριση με την ομάδα των PDE5i (9%) [OR=0,10, CI 95% (0,013–0,725), p=0,0047]. Ο χρόνος έως το πρώτο αξιολογημένο OR τεκμηριωμένο συμβάν κλινικής επιδείνωσης ήταν σημαντικά μεγαλύτερος με τη ριοσιγουάτη σε σύγκριση με τον PDE5i (p=0,007).

Η μελέτη REPLACE επιβεβαίωσε ότι η ριοσιγουάτη είναι γενικά καλά ανεκτή σε ασθενείς που μεταβαίνουν από αναστολείς της PDE5. Τα συνολικά ποσοστά ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας (71% για τη ριοσιγουάτη έναντι 66% σε σύγκριση με την ομάδα των PDE5i) με υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων συμβάντων στην ομάδα του PDE5i (17%) σε σύγκριση με την ομάδα της ριοσιγουάτης (7%).

Για τον σχεδιασμό της μελέτης REPLACE Φάσης 4 λήφθηκαν υπόψη τα αποτελέσματα της μελέτης RESPITE, η οποία ήταν μια πιλοτική μελέτη για τη ριοσιγουάτη διάρκειας 24 εβδομάδων, σε ασθενείς με PAH που είχαν εμφανίσει ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση στη θεραπεία με αναστολείς της PDE-5, και η οποία παρουσιάστηκε στο Διεθνές Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Πνευμονολογικής Εταιρείας (ERS) το 2016 στο Λονδίνο.

Σχετικά με την πνευμονική υπέρταση
Η πνευμονική υπέρταση (PH) είναι μια σοβαρή, προοδευτική, ιδιαίτερα επιβαρυντική και απειλητική για τη ζωή των ασθενών διαταραχή των πνευμόνων και της καρδιάς, στην οποία η αρτηριακή πίεση στις πνευμονικές αρτηρίες είναι υψηλότερη του φυσιολογικού, και η οποία μπορεί να οδηγήσει σε δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια και θάνατο. Οι ασθενείς με PH μπορεί να εμφανίσουν εξαιρετικά ελαττωμένη ικανότητα για σωματική άσκηση και μειωμένη ποιότητα ζωής. Στα συνηθέστερα συμπτώματα της PH συγκαταλέγονται η δύσπνοια, η κόπωση, η ζάλη και η λιποθυμία, και όλα αυτά επιδεινώνονται από τη σωματική κόπωση. Δεδομένου ότι τα συμπτώματα της PH δεν είναι ειδικά, η διάγνωση της μπορεί να καθυστερήσει ακόμη και δύο χρόνια.

Σχετικά με την πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (PAH), μία από τις πέντε μορφές PH, είναι μια προοδευτική και απειλητική για τη ζωή νόσος, στην οποία η αρτηριακή πίεση στις πνευμονικές αρτηρίες είναι σημαντικά αυξημένη λόγω αγγειοσύσπασης, και η οποία μπορεί να οδηγήσει σε δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια και θάνατο. Η PAH χαρακτηρίζεται από μορφολογικές αλλαγές του ενδοθηλίου των αρτηριών των πνευμόνων που προκαλούν αναδιαμόρφωση του ιστού και αγγειοσύσπαση. Ως επακόλουθο αυτών των αλλαγών, τα αιμοφόρα αγγεία των πνευμόνων συσπώνται, καθιστώντας δυσκολότερο το έργο της καρδιάς να προωθήσει το αίμα προς τους πνεύμονες. Η PAH είναι μια σπάνια νόσος και εκτιμάται ότι προσβάλλει 15 έως 52 άτομα ανά εκατομμύριο παγκοσμίως. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η PAH δεν έχει γνωστή αιτία, αν και μερικές φορές μπορεί να είναι κληρονομούμενη.
Παρά την πρόοδο που έχει σημειωθεί στη θεραπευτική αντιμετώπιση της PAH, εξακολουθεί να υφίσταται μια ανεκπλήρωτη ιατρική ανάγκη, ενώ η θνησιμότητα παραμένει σε υψηλά επίπεδα, γεγονός που καταδεικνύει την ανάγκη για πρόσθετες θεραπευτικές επιλογές.