Με την ανακοίνωση των νικητών του φετινού Βραβείου Νόμπελ στη Φυσιολογία/Ιατρική ξεκίνησε σήμερα στη Στοκχόλμη, στο Ινστιτούτο Καρολίνσκα, η σειρά των ανακοινώσεων της επιτροπής των Βραβείων Νόμπελ για το 2019.

Ο Thomas Perlmann, γραμματέας της Επιτροπής της για τα Βραβεία Νόμπελ ανακοίνωσε ότι φέτος το Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας-Ιατρικής απονέμεται στους Gregg L. Semenza, σερ Peter J. Ratcliffe και William G. Kaelin Jr. για την έρευνά τους στο πως τα κύτταρα αισθάνονται και προσαρμόζονται ανάλογα με την διαθεσιμότητα του οξυγόνου.

Σύμφωνα με την επιτροπή των Βραβείων Νόμπελ, ενώ εδώ και χρόνια είναι γνωστό ότι το οξυγόνο είναι καθοριστικής σημασίας για όλα τα έμβια όντα, οι μοριακοί μηχανισμοί που παίζουν ρόλο στο πως τα κύτταρα προσαρμόζονται όταν μειώνεται ή αυξάνεται η παροχή οξυγόνου όμως παρέμενε ένα μυστήριο.

Οι Gregg L. Semenza (), σερ Peter J. Ratcliffe και William G. Kaelin Jr., «δημιούργησαν τη βάση για καλύτερη κατανόηση του πως τα επίπεδα του οξυγόνου επηρεάζουν τον κυτταρικό μεταβολισμό και την παθοφυσιολογική λειτουργία», είπε ο κ. Perlmann προσθέτοντας ότι η ανακάλυψη αυτή «άνοιξε τον δρόμο για πολλά υποσχόμενες στρατηγικές αντιμετώπισης της αναιμίας, του καρκίνου και πολλών άλλων ασθενειών».

 

Ο Gregg L. Semenza, M.D., Ph.D., είναι διευθυντής του Αγγειακού Προγράμματος του Ινστιτούτου Κυτταρικής Μηχανικής και καθηγητής Γενετικής Ιατρικής στο Πανεπιστήμιο Johns Hopkins.

Ο σερ Peter John Ratcliffe, από το Κολέγιο Magdalen της Οξφόρδης είναι γιατρός, βιολόγος γνωστός για την έρευνα του στις κυτταρικές αντιδράσεις σε συνθήκες υποξίας.

Ο William G. Kaelin Jr. είναι καθηγητής Ιατρικής στο Πανεπιστήμιο Χάρβαρντ.

Αύριο Τρίτη θα ανακοινωθούν οι βραβευθέντες του Νόμπελ Φυσικής, την Τετάρτη του Νόμπελ Χημείας, την Πέμπτη του Νόμπελ Λογοτεχνίας και τη Δευτέρα 14 Οκτωβρίου του Νόμπελ Οικονομίας.

Την Παρασκευή 11 Οκτωβρίου θα γίνει στο Όσλο η απονομή του Νόμπελ Ειρήνης, με την έφηβη Σουηδή Γκρέτα Τούνμπεργκ να θεωρείται μεταξύ των φαβορί χάρη στον αγώνα της ενάντια στην κλιματική αλλαγή.

Η σημασία του οξυγόνου 

Το οξυγόνο απαρτίζει περίπου το ένα πέμπτο της ατμόσφαιρας της Γης. Είναι σημαντικό για τα έμβια όντα αφού χρησιμοποιείται από τα μιτοχόνδρια που είναι παρόντα σε όλα κύτταρα για την παραγωγή ενέργειας. Ο κάτοχος του βραβείου Νόμπελ Φυσιολογίας-Ιατρικής το 1931 Otto Warburg, είχε ανακαλύψει ότι η μετατροπή της τροφής σε ενέργεια είναι μια ενζυμική διαδικασία.

Κατά την διαδικασία της εξέλιξης των ειδών, αναπτύχθηκαν μηχανισμοί για να διασφαλιστεί η επαρκής παροχή οξυγόνου στους ιστούς και τα κύτταρα. Η καρωτίδα, που βρίσκεται κοντά σε μεγάλα αιμοφόρα αγγεία και στις δύο πλευρές του λαιμού, περιέχει εξειδικευμένα κύτταρα που αντιλαμβάνονται τα επίπεδα του οξυγόνου στο σώμα. Ο Corneille Heymans, βραβευμένος με το Νόμπελ Φυσιολογίας-Ιατρικής το 1938 είχε ανακαλύψει πως το οξυγόνο στο αίμα μέσω των καρωτίδων ελέγχει τον αναπνευστικό ρυθμό, επικοινωνώντας απευθείας με τον εγκέφαλο.

Εκτός από την ταχεία προσαρμογή του σώματος δια της καρωτίδας στα χαμηλά επίπεδα οξυγόνου (υποξία), υπάρχουν και άλλες θεμελιώδεις παθοφυσιολογικές προσαρμογές. Μια βασική φυσιολογική απόκριση στην υποξία είναι η αύξηση των επιπέδων της ορμόνης ερυθροποιητίνης (ΕΡΟ), η οποία οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων (ερυθροποίηση). Η σημασία του ορμονικού ελέγχου της ερυθροποίησης ήταν ήδη γνωστή στις αρχές του 20ου αιώνα, αλλά ο τρόπος με τον οποίο αυτή η διαδικασία ελεγχόταν από το οξυγόνο παρέμεινε ένα μυστήριο.

Ο Gregg Semenza μελέτησε το γονίδιο EPO και πώς ρυθμίζεται από τα διαφορετικά επίπεδα οξυγόνου στον οργανισμό. Χρησιμοποιώντας γενετικά τροποποιημένα ποντίκια, παρατήρησε ότι ειδικά τμήματα DNA που ευρίσκονται δίπλα στο γονίδιο ΕΡΟ μεσολαβούν στην απόκριση στην υποξία. Ο σερ Peter Ratcliffe μελέτησε επίσης την εξαρτώμενη από οξυγόνο ρύθμιση του γονιδίου ΕΡΟ και και οι δύο ερευνητές διαπίστωσαν ότι ο μηχανισμός ανίχνευσης οξυγόνου υπήρχε σχεδόν σε όλους τους ιστούς, όχι μόνο στα νεφρικά κύτταρα όπου παράγεται κανονικά η ΕΡΟ. Αυτά σημαντικά ευρήματα αποδεικνύουν ότι ο μηχανισμός υπάρχει σε πολλούς διαφορετικούς τύπους κυττάρων.

Ο Δρ. Semenza θέλησε να εντοπίσει τα κυτταρικά συστατικά που μεσολαβούν στην απόκριση αυτή. Σε καλλιέργειες ηπατικών κυττάρων ανακάλυψε ένα σύμπλεγμα πρωτεϊνών που δεσμεύεται στο DΝΑ με τρόπο εξαρτώμενο από οξυγόνο. Ονόμασε, λοιπόν, αυτό το σύμπλεγμα «παράγοντα που προκαλεί υποξία» (HIF). Το 1995 ξεκίνησε τις προσπάθειες καθαρισμού του συμπλέγματος HIF και τελικά κατάφερε να δημοσιεύσει μερικά από τα βασικά του ευρήματα, συμπεριλαμβανομένης της ταυτοποίησης των γονιδίων που κωδικοποιούν τον HIF. Ο HIF διαπιστώθηκε τελικά ότι αποτελείται από δύο διαφορετικές πρωτεΐνες που δεσμεύουν το DNA, τους λεγόμενους παράγοντες μεταγραφής, που τώρα ονομάζονται HIF-1α και ARNT.

VHL: Ο απροσδόκητος συνεργάτης

Όταν τα επίπεδα οξυγόνου είναι υψηλά, τα κύτταρα περιέχουν πολύ λίγο HIF-1α. Ωστόσο, όταν τα επίπεδα οξυγόνου είναι χαμηλά, η ποσότητα του HIF-1α αυξάνεται έτσι ώστε να μπορεί να ρυθμίζει το γονίδιο ΕΡΟ καθώς και άλλα γονίδια με τμήματα DΝΑ δέσμευσης του ΗΙΡ. Πολλές ερευνητικές ομάδες έχουν αποδείξει ότι ο HIF-1α, ο οποίος κανονικά αποικοδομείται ταχέως, προστατεύεται από την αποδόμηση αυτή κατά την υποξία. Σε κανονικά επίπεδα οξυγόνου, ένας κυτταρικός μηχανισμός, που ονομάζεται πρωτεάσωμα (για το οποίο έλαβαν Βραβείο Νόμπελ Χημείας το 2004 οι Aaron Ciechanover, Avram Hershko και Irwin Rose), υποβαθμίζει τον HIF-1α. Κάτω από αυτές τις συνθήκες ένα μικρό πεπτίδιο, η ουμπικουϊτίνη, προστίθεται στην πρωτεΐνη HIF-1α. Η ουμπικουϊτίνη λειτουργεί ως ετικέτα για τις πρωτεΐνες που προορίζονται για αποικοδόμηση από το πρωτεάσωμα. Ωστόσο, ο τρόπος με τον οποίο η ουμπικουϊτίνη δεσμεύεται στον HIF-1α με τρόπο εξαρτώμενο από τον οξυγόνο παρέμεινε ένα μεγάλο αναπάντητο ερώτημα.

Η απάντηση στο ερώτημα ήρθε από μια απροσδόκητη κατεύθυνση. Την ίδια περίπου εποχή που οι Δρ. Semenza και Ratcliffe μελετούσαν τη ρύθμιση του γονιδίου της EPO, ο William Kaelin, μελετούσε ένα κληρονομικό σύνδρομο, τη νόσο von Hippel-Lindau (νόσος VHL). Αυτή η γενετική ασθένεια οδηγεί σε δραματικά αυξημένο κίνδυνο ορισμένων καρκίνων σε οικογένειες με κληρονομικές μεταλλάξεις VHL. Ο Δρ. Kaelin απέδειξε ότι το γονίδιο VHL κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που αποτρέπει την εμφάνιση του καρκίνου και επίσης ότι τα καρκινικά κύτταρα που δεν διαθέτουν λειτουργικό γονίδιο VHL εκφράζουν μη φυσιολογικά υψηλά επίπεδα γονιδίων που ρυθμίζονται από υποξία, αλλά ότι όταν το γονίδιο VHL επανεισάγεται σε καρκινικά κύτταρα, αποκαθίστανται τα φυσιολογικά επίπεδα. Αυτή ήταν μια σημαντική παρατήρηση που έδειξε ότι το VHL εμπλέκεται κατά κάποιον τρόπο στον έλεγχο της ανταπόκρισης του οργανισμού στην υποξία. Άλλες ερευνητικές ομάδες διαπίστωσαν ότι το VHL αποτελεί μέρος ενός συμπλέγματος που επισημαίνει πρωτεΐνες με ουμπικουϊτίνη, σημαδεύοντας τις για αποικοδόμηση από το πρωτεάσωμα. Στη συνέχεια ο Δρ. Ratcliffe και η ερευνητική ομάδα του έκαναν μια ακόμα σημαντική ανακάλυψη, ότι το VHL μπορεί να αλληλεπιδράσει φυσικά με τον HIF-1α και είναι προαπαιτούμενο για την αποικοδόμηση του σε φυσιολογικά επίπεδα οξυγόνου.

Το οξυγόνο αλλάζει την ισορροπία

Και παρά την παραπάνω επιστημονική πρόοδο, οι ερευνητές δεν είχαν κατανοήσει πλήρως τον τρόπο με τον οποίο τα επίπεδα του οξυγόνου ρυθμίζουν την αλληλεπίδραση μεταξύ VHL και HIF-1α. Έτσι η έρευνα συνεχίστηκε με έμφαση σε ένα συγκεκριμένο τμήμα της πρωτεΐνης HIF-1α που είναι γνωστό ότι είναι σημαντικό για την εξαρτώμενη από VHL αποικοδόμηση και τόσο ο Δρ. Kaelin όσο και ο Δρ. Ratcliffe υποψιάζονταν ότι το μυστικό για την ανίχνευση του οξυγόνου βρισκόταν σε κάποιο σημείο αυτής της πρωτεϊνικής περιοχής. Το 2001, σε δύο ταυτόχρονα δημοσιευμένα άρθρα έδειξαν ότι κάτω από κανονικά επίπεδα οξυγόνου, προστίθενται ομάδες υδροξυλίου σε δύο ειδικές θέσεις στον HIF-1α. Αυτή η πρωτεϊνική τροποποίηση, που ονομάζεται υδροξυλίωση προλυλίου, επιτρέπει στο VHL να αναγνωρίσει και να συνδεθεί με τον HIF-1α και έτσι εξηγείται πως τα κανονικά επίπεδα οξυγόνου ελέγχουν την ταχεία αποικοδόμηση του HIF-1α με τη βοήθεια ευαίσθητων σε οξυγόνο ενζύμων (καλούμενων προλυλ-υδροξυλασών). Περαιτέρω έρευνα από τον Δρ. Ratcliffe και άλλους επιστήμονες αναγνώρισε τις υπεύθυνες προλυλ-υδροξυλάσες. Επίσης απεδείχθη ότι η ενεργοποίηση του γονιδίου HIF-1α ρυθμίζεται από υδροξυλίωση εξαρτώμενη από οξυγόνο.

Έτσι, οι τρεις βραβευθέντες με το φετινό Νόμπελ Φυσιολογίας-Ιατρικής έχουν περιγράψει ει τον μηχανισμό ανίχνευσης οξυγόνου και πώς αυτός λειτουργεί.