Το 2016, μία γυναίκα από το Μεντεγίν της Κολομβίας ταξίδεψε στη Βοστόνη ούτως ώστε οι ερευνητές να εξετάσουν τον εγκέφαλό της, να αναλύσουν το αίμα της και να μελετήσουν το γονιδίωμά της. Η 73χρονη ήταν φορέας μίας σπάνιας γονιδιακής μετάλλαξης η οποία είχε προκαλέσει σε πολλά μέλη της οικογένειάς της άνοια κατά τη μέση ηλικία. Η ίδια είχε αποφύγει τη νόσο. Οι ερευνητές αναφέρουν πως μία άλλη σπάνια μετάλλαξη την προστάτευσε χωρίς όμως να μπορούν να αποδείξουν πως αυτή η μετάλλαξη από μόνη της απέτρεψε τη νόσο. Η μελέτη δημιουργεί νέο ενδιαφέρον στην πιθανότητα πρόληψης ή θεραπείας της νόσου Αλτσχάιμερ στοχεύοντας τον γενότυπο APOE.
Ο γενότυπος APOE, ο οποίος είναι ο ισχυρότερος γενετικός παράγοντας κινδύνου για πρόκληση νόσου Αλτσχάιμερ, έχει τρεις κοινούς τύπους. Η μία παραλλαγή που ονομάζεται APOE2 μειώνει τον κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου. Ο πιο κοινός τύπος, ο APOE3, δεν επηρεάζει τον κίνδυνο, ενώ τέλος ο APOE4 αυξάνει τον κίνδυνο με σχεδόν τους μισούς από τους πάσχοντες από τη νόσο να έχουν τουλάχιστον ένα αντίγραφο από αυτή παραλλαγή.
Οι ερευνητές έχουν δοκιμάσει επί μακρόν να στοχεύσουν τον γενότυπο APOE και τους τύπους του με διάφορες θεραπείες. Μία ερευνητική ομάδα από το Πανεπιστήμιο Cornell θα αρχίσει σύντομα κλινική δοκιμή εγχύοντας το προστατευτικό γονίδιο APOE2 στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό των ανθρώπων με δύο αντίτυπα του APOE4.
Ωστόσο, τα μυστήρια γύρω από το APOE το έχουν αποτρέψει από το να γίνει πρωτοπόρο μεταξύ των φαρμάκων. Η πρωτεΐνη του APOE που προσδένεται και μεταφέρει λιπαρά αφθονεί στον εγκέφαλο. Αλλά, «κάνει τόσα πολλά πράγματα που προκαλεί σύγχυση», δηλώνει ο Eric Reiman, εκ των συγγραφέων της μελέτης. Το APOE4 φαίνεται να ενθαρρύνει το σχηματισμό πλακών της πρωτεΐνης β-αμυλοειδές το οποίο «ανοίγει το δρόμο» για τη νόσο Αλτσχάιμερ. Tα ισχυρά φάρμακα καταστροφής των αμυλοειδών έχουν αποτύχει σε μεγάλο βαθμό να ωφελήσουν τους ασθενείς που συμμετείχαν σε κλινικές δοκιμές. Ορισμένοι ερευνητές αποφάσισαν πως δεν έβρισκαν λόγο να δοκιμάσουν μια θεραπεία που στοχεύει στο APOE, η οποία φάνηκε να είναι «απλά μια αντιαμυλοειδής θεραπεία», εξηγεί ο Δρ. Reiman.
Η περίπτωση της γυναίκας από την Κολομβία αποκαλύπτει άλλους τρόπους με τους οποίους ο γενότυπος APOE θα μπορούσε να επηρεάζει τον κίνδυνο ανάπτυξης νόσου Αλτσχάιμερ. Η γυναίκα συμμετείχε σε μία μελέτη της οποίας προΐσταντο ερευνητές από το Πανεπιστήμιο Antioquia του Μεντεγίν και είχαν εξετάσει σχεδόν 6.000 άτομα από την (πολύ) ευρύτερη οικογένεια της γυναίκας. Σχεδόν ένας στους πέντε εξ αυτών έφερε μία γονιδιακή μετάλλαξη που προκαλεί νόσο Αλτσχάιμερ στο γονίδιο Πρεσενιλίνη 1. Οι φορείς του γονιδίου γενικά εμφάνιζαν νόσο Αλτσχάιμερ λίγο πριν φτάσουν τα 50 χρόνια ζωής. «Είναι ξεκάθαρο πως είναι διαφορετική», δήλωσε ο ερευνητής Joseph Arboleda-Velasquez για την 73χρονη γυναίκα.
Στη Βοστόνη μία τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων/αξονική τομογραφία (PET/CT) στον εγκέφαλο της γυναίκας, αποκάλυψε περισσότερη συσσώρευση αμυλοειδών, από τα υπόλοιπα μέλη της οικογένειάς της που είχαν εξεταστεί. Στον εγκέφαλο της γυναίκας, η ερευνητική ομάδα δεν βρήκε όμως σημάδια μείζονος βλάβης στους νευρώνες, ενώ η συσσώρευση ενός άλλου παράγοντα που αποτελεί σήμα κατατεθέν για τη νόσο Αλτσχάιμερ, της πρωτεΐνης Tau, ήταν απειροελάχιστη. Όποιο κι αν ήταν το προστατευτικό σύστημα που εφάρμοζε ο οργανισμός αυτής της γυναίκας, το σίγουρο είναι πως δεν είχε ως στόχο να διατηρήσει τον εγκέφαλο χωρίς αμυλοειδή. Αντ’ αυτού, η περίπτωσή της υποστηρίζει την πεποίθηση πως η πρωτεΐνη Tau παίζει κομβικό ρόλο στη Νόσο Αλτσχάιμερ, δηλώνει η νευρογενετίστρια Δρ. Jennifer Yokoyama.
Η αλληλουχία του γονιδιώματος αποκάλυψε δύο αντίγραφα σπάνιων μεταλλάξεων του γονιδίου του APOE, αναφέρουν οι ερευνητές στο Nature Medicine. Οι ερευνητές βρήκαν επίσης πως η μετάλλαξη αποτρέπει το APOE από το να δεθεί σε άλλα μόρια που αποκαλούνται πρωτεογλυκάνες θειικής ηπαράνης (HSPGs) τα οποία καλύπτουν τους νευρώνες και άλλα κύτταρα «σαν ένα χαλί» όπως δηλώνει χαρακτηριστικά ο Δρ. Guojun Bu, ένας νευροεπιστήμονας που μελέτησε την αλληλεπίδραση μεταξύ των μορίων και του APOE.
Το APOE2 ενδέχεται επίσης να αποτρέπει την ικανότητα της πρωτεΐνης να δένει σε HSPG αλλά το πώς θα μπορούσε να προστατεύσει απέναντι στη νόσο, δεν έχει γίνει ακόμα σαφές. Μία πιθανή εξήγηση προκύπτει από έρευνα του νευροεπιστήμονα Marc Diamond η οποία αναφέρει πως η τοξική πρωτεΐνη Tau βασίζεται στις HSPG για να βοηθήσει την εξάπλωσή τους ανάμεσα στα κύτταρα. Ίσως όσο λιγότερο APOE προσδένεται στις HSPGs, τόσο δυσκολότερα εξαπλώνεται η πρωτεΐνη Tau.
«Θα χρειαστούν όμως περισσότερες μελέτες για να κατανοηθεί αν αυτή η σχέση ευσταθεί»σχολιάζει ο Δρ. Eric Reiman. Η μετάλλαξη Christchurch ενδέχεται να έχει προστατευτικές επιδράσεις άσχετες με τις HSPGs. Δεν αποκλείεται μάλιστα η γυναίκα να προστατεύθηκε από άλλα γονίδια.
Η παρακώλυση της ομαλής πρόσδεσης του APOE έσωσε τη γυναίκα από τη νόσο Αλτσχάιμερ και μελλοντικές θεραπείες ενδεχομένως θα έπρεπε να μιμούνται αυτή την επίδραση. Ένα αντίσωμα ή μικρό μόριο θα μπορούσε να γαντζωθεί στην πρωτεΐνη APOE για να εμποδίσει την πρόσδεση. Η επεξεργασία του γονιδίου θα μπορούσε να αλλάξει τη δομή του APOE για να μιμηθεί τη μεταβλητή Christchurch ή μία «αποσιώπηση γονιδίων», προσέγγιση η οποία θα μπορούσε να μειώσει την παραγωγή όλων των τύπων APOE.
Ο Δρ. Eric Reiman, ευελπιστεί πως η νέα μελέτη θα οδηγήσει τους ερευνητές να εστιάσουν σε θεραπείες που σχετίζονται με τον APOE.
