Καρκίνος Ενδομητρίου: Όλα τα νέα δεδομένα στην αντιμετώπισή του

Παγκοσμίως, ο καρκίνος του ενδομητρίου είναι ο έβδομος πιο συχνός καρκίνος ανάμεσα στις γυναίκες, με την πλειονότητα των ασθενών να είναι 65-75 ετών. Στην Ευρώπη, είναι τέταρτος με συχνότητα 12.9-20:100.000, αλλά ευτυχώς με μικρή θνητότητα 2.0-2.7:100.000. Αυτό συμβαίνει γιατί στο 80% των περιπτώσεων, η διάγνωση γίνεται σε αρχόμενο στάδιο. Πρόκειται για έναν καρκίνο που «μιλάει» και αυτό γιατί το βασικότερο σύμπτωμα είναι η μη φυσιολογική κολπική αιμόρροια στις προεμμηνοπαυσιακές και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Άλλα συνοδά συμπτώματα είναι το άλγος, το αίσθημα πίεσης στην περιοχή της πυέλου, η απώλεια βάρους και η παρατεταμένη αδυναμία.

Οι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν τα ακόλουθα: παχυσαρκία, υπέρταση, υπερινσουλιναιμία και παρατεταμένη έκθεση σε οιστρογόνα, όπως λήψη οιστρογόνων ως θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης κατά τη διάρκεια της εμμηνόπαυσης. Συχνά, ο καρκίνος του ενδομητρίου συνδέεται με ανωορρηκτικούς κύκλους, δηλαδή περίοδο σε αραιά διαστήματα κατά τη διάρκεια του έτους, με υπογονιμότητα που οφείλεται σε σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και με τη λήψη ταμοξιφαίνης. Όσον αφορά την παχυσαρκία ως παράγοντα κινδύνου, φαίνεται ότι ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου αυξάνεται κατά 21% για δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) 22-27,2, 43% για ΔΜΣ 27,5-29,5 και 273% για ΔΜΣ>30. Η θνησιμότητα του καρκίνου του ενδομητρίου αυξάνεται τα τελευταία χρόνια κατά περίπου 1,9% κυρίως λόγω της αύξησης της παχυσαρκίας.

Αν και παραπάνω από το 90% των καρκίνων του ενδομητρίου είναι σποραδικοί, το 5-10% είναι κληρονομήσιμοι και συνήθως αποτελούν μέρος του συνδρόμου Lynch ή διαφορετικά κληρονομούμενου μη πολυποδιασικού καρκίνου του παχέος εντέρου. Οι γυναίκες με σύνδρομο Lynch έχουν 10 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν καρκίνο του ενδομητρίου, όπως επίσης και αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του παχέος εντέρου και των ωοθηκών. Συνήθως αυτοί οι όγκοι χαρακτηρίζονται από μικροδορυφορική αστάθεια και τείνουν να εμφανίζονται σε νεότερη ηλικία.

Για να αξιολογηθεί η εκάστοτε περίπτωση του καρκίνου του ενδομητρίου έχουν οριστεί κάποιοι παράγοντες, που αν υπάρχουν στη νόσο, η ασθενής είναι υψηλού κινδύνου για υποτροπή και χρήζει πιο εντατικής θεραπείας για να ιαθεί. Αυτοί οι παράγοντες υψηλού κινδύνου είναι οι εξής: ιστολογικός υποτύπος (οποιοσδήποτε άλλος εκτός του ενδομητριοειδούς), βαθμός διαφοροποίησης 3, άνω του 50% διήθηση του ενδομητρίου, λεμφαγγειακή διήθηση, μετάσταση στους λεμφαδένες και μέγεθος όγκου μεγαλύτερο των εκατοστών.

Ταξινόμηση Καρκίνου Ενδομητρίου

Παραδοσιακά, ο καρκίνος του ενδομητρίου ταξινομείται σε δύο τύπους με βάση την παθολογοανατομική εξέτασή του: τύπος Ι που αφορά όλα τα ενδομητριοειδή καρκινώματα και τύπος ΙΙ ο οποίος φαίνεται να είναι πιο επιθετικός. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια έχουν γίνει προσπάθειες να αλλάξει αυτός ο τρόπος ταξινόμησης ακολουθώντας την εξατομικευμένη προσέγγιση που ισχύει και σε άλλες μορφές καρκίνου.

Πιο συγκεκριμένα, σύμφωνα με τον Γονιδιακό Άτλαντα του Καρκίνου (The Cancer Genome Atlas-TCGA) ο καρκίνος του ενδομητρίου ταξινομείται σε τέσσερις διαφορετικές μοριακές ομάδες, η καθεμία από τις οποίες έχει τη δική της συμπεριφορά και χρήζει διαφορετικής αντιμετώπισης.

Οι ομάδες αυτές είναι:

1) η ομάδα POLEmut, η οποία χαρακτηρίζεται από πολλές μεταλλάξεις (>100 μεταλλάξεις/μεγαβάση) και έχει την καλύτερη πρόγνωση
2) η ομάδα μικροδορυφορικής αστάθειας (10-100 μεταλλάξεις/μεγαβάση), που συχνά σχετίζεται με το σύνδρομο Lynch
3) η ομάδα μεγάλου αριθμού σωματικών μεταλλάξεων με μεταλλαγμένο το TP53 , που συχνά υποτροπιάζει και
4) η ομάδα μικρού αριθμού σωματικών μεταλλάξεων με συχνές μεταλλάξεις στα μονοπάτια PI3K και WNT.

Τα περισσότερα παθολογοανατομικά εργαστήρια έχουν την κατάλληλη τεχνολογία και τεχνογνωσία ώστε να δώσουν αυτές τις πληροφορίες, οι οποίες είναι πολύ σημαντικές για την αντιμετώπιση της νόσου.

Αντιμετώπιση τοπικής και τοπικοπεριοχικής νόσου

Στον πρώιμο καρκίνο του ενδομητρίου η αρχική αντιμετώπιση είναι το χειρουργείο. Στόχος του χειρουργείου είναι η πλήρης εξαίρεση του όγκου, ο έλεγχος για μικροσκοπικές μεταστάσεις, ο καθορισμός του σταδίου της νόσου και η αξιολόγηση της αναγκαιότητας επικουρικής θεραπείας. Σε νέες γυναίκες με ενδομητριοειδή καρκίνο του ενδομητρίου, σταδίου ΙΑ κατά FIGO και βαθμού διαφοροποίησης 1, μπορεί να συζητηθεί το ενδεχόμενο να διατηρηθούν οι ωοθήκες, όπως επίσης και σε στάδιο ΙΑ και βαθμού διαφοροποίησης 3 ή σταδίου Ι και βαθμού διαφοροποίησης 1 ή 2, μπορεί να συζητηθεί το ενδεχόμενο ελάχιστα επεμβατικού χειρουργείου. Σε όλες τις άλλες περιπτώσεις γίνεται υστερεκτομή με αφαίρεση ωοθηκών και σαλπίγγων αμφοτερόπλευρα. Πλήρης χειρουργική σταδιοποίηση, δηλαδή επιπλεκτομή, λήψη βιοψιών περιτοναίου και αφαίρεση λεμφαδένων πρέπει πάντα να γίνεται σε ορώδη καρκινώματα ενδομητρίου και καρκινοσαρκώματα.

Ποιοι ασθενείς πρέπει να λάβουν συμπληρωματική θεραπεία και ποια θα είναι αυτή;

Μετά τη χειρουργική εξαίρεση του καρκίνου του ενδομητρίου θα πρέπει να συνεκτιμήσουμε τα χαρακτηριστικά της νόσου σε συνδυασμό με τις πληροφορίες που μας δίνει η μοριακή ταξινόμηση, ώστε να αποφασίσουμε αν δεν χρειάζεται να δώσουμε καμία θεραπεία, αν χρειάζεται να δώσουμε μόνο ακτινοθεραπεία και ποιας μορφής ή αν χρειάζεται να λάβει η ασθενής συνδυασμό χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας.

Α. Καρκίνος ενδομητρίου χαμηλού κινδύνου

Οι γυναίκες με καρκίνο ενδομητρίου χαμηλού κινδύνου μπορεί να παρουσιάζουν:

1) ενδομητριοειδή καρκίνο ενδομητρίου σταδίου ΙΑ, βαθμού διαφοροποίησης 1 ή 2 με απουσία λεμφαγγειακής διήθησης,
2) μη ενδομητριοειδή καρκίνο ενδομητρίου, χωρίς διήθηση μυομητρίου και με απουσία λεμφαγγειακής διασποράς,
3) καρκίνο ενδομητρίου με μοριακό τύπο POLEmut σταδίου Ι-ΙΙ.

Οι ασθενείς αυτές φαίνεται να μην έχουν όφελος από τη συμπληρωματική χημειοθεραπεία, για αυτό συνήθως συστήνεται μόνο παρακολούθηση.

Β. Καρκίνος ενδομητρίου ενδιάμεσου κινδύνου

Οι γυναίκες με καρκίνο ενδομητρίου ενδιαμέσου κινδύνου μπορεί να παρουσιάζουν:

1) ενδομητριοειδή καρκίνο ενδομητρίου σταδίου ΙΑ βαθμού διαφοροποίησης 3 με απουσία λεμφαγγειακής διήθησης,
2) ενδομητριοειδή καρκίνο ενδομητρίου σταδίου ΙΒ βαθμού διαφοροποίησης 1 ή 2 με απουσία λεμφαγγειακής διήθησης,
3) ενδομητριοειδή καρκίνο του ενδομητρίου σταδίου ΙΙ βαθμού διαφοροποίησης 1 με απουσία λεμφαγγειακής διήθησης.

Στις περιπτώσεις αυτές συνιστάται βραχυθεραπεία, για να μειωθεί ο κίνδυνος τοπικής υποτροπής. Σε συζήτηση με την ασθενή, ειδικά αν είναι μικρότερη των 60 ετών μπορεί να ελεγχθεί και το ενδεχόμενο στενής παρακολούθησης και αποφυγής της βραχυθεραπείας.

Γ. Καρκίνος ενδομητρίου υψηλού ενδιάμεσου κινδύνου

Οι γυναίκες με καρκίνο ενδομητρίου υψηλού ενδιαμέσου κινδύνου μπορεί να παρουσιάζουν:

1) ενδομητριοειδή καρκίνο ενδομητρίου σταδίου ΙΑ και ΙΒ με λεμφαγγειακή διήθηση,
2) ενδομητριοειδή καρκίνο ενδομητρίου σταδίου ΙΒ βαθμού διαφοροποίησης 3,
3) ενδομητριοειδή καρκίνο ενδομητρίου σταδίου ΙΙ βαθμού διαφοροποίησης 1 με παρουσία λεμφαγγειακής διήθησης και

4) ενδομητριοειδή καρκίνο ενδομητρίου σταδίου ΙΙ βαθμού διαφοροποίησης 2 ή 3.

Σε αυτές τις περιπτώσεις συνιστάται συμπληρωματική ακτινοθεραπεία με συγχορηγούμενη ή/και διαδοχική χημειοθεραπεία και βραχυθεραπεία. Πάντα γίνεται συζήτηση με την ασθενή για τις επιλογές των θεραπειών με βάση τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του καρκίνου.

Δ. Καρκίνος ενδομητρίου υψηλού κινδύνου

Σε αυτή την ομάδα ασθενών η συμπληρωματική ακτινοθεραπεία με συγχορηγούμενη χημειοθεραπεία και ακολούθως συμπληρωματική χημειοθεραπεία είναι η πλέον ενδεικνυόμενη θεραπεία. Εναλλακτικά θα μπορούσαν να χορηγηθούν είτε διαδοχική ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία, είτε μόνο συμπληρωματική χημειοθεραπεία.

Υποτροπιάζων ή μεταστατικός καρκίνος του ενδομητρίου

Εάν ο καρκίνος του ενδομητρίου υποτροπιάσει πρέπει να λαμβάνονται υπόψη θεραπευτικοί χειρισμοί όπως χειρουργείο ή ακτινοβολία πέραν της χημειοθεραπείας που θα δοθεί. Η θεραπευτική προσέγγιση θα πρέπει να γίνεται από τα ογκολογικά συμβούλια και καθορίζεται από την κατάσταση υγείας της ασθενούς, την έκταση της νόσου, τους προηγούμενους θεραπευτικούς χειρισμούς και το μοριακό προφίλ της νόσου. Λαμβάνεται δηλαδή
εξατομικευμένα απόφαση για την κάθε ασθενή.

Η χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής περιλαμβάνει την καρβοπλατίνη και την πακλιταξέλη.

Στις ασθενείς με ενδομητριοειδές καρκίνωμα ενδομητρίου καλής διαφοροποίησης μπορούμε να χορηγήσουμε ορμονοθεραπεία, συνήθως προγεστερόνη, ως πρώτη αντιμετώπιση.

Όταν ο καρκίνος του ενδομητρίου υποτροπιάσει εκ νέου μετά τη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής, το λόγο έχει η ανοσοθεραπεία. Όλες οι ασθενείς θα λάβουν ανοσοθεραπεία. Το 30% των γυναικών με καρκίνο του ενδομητρίου εκφράζει μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H/dMMR). Οι γυναίκες αυτές είναι δυνατόν να λάβουν ανοσοθεραπεία με pembrolizumab ή dostarlimab. Οι υπόλοιπες ασθενείς που δεν εκφράζουν μικροδορυφορική αστάθεια (MSS/pMMR) θα λάβουν ανοσοθεραπεία μαζί με αντιαγγειογενετικό παράγοντα (pembrolizumab και lenvatinib). Πρόσφατη μελέτη (Keynote-775) έδειξε ότι ο συνδυασμός pembrolizumab και lenvatinib είναι αποτελεσματικός σε όλες τις ασθενείς που έχουν υποτροπιάσει μετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία, ασχέτως αποτελέσματος μικροδορυφορικής αστάθειας. Για τον λόγο αυτό ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός φαρμάκων έχει εγκρίνει τη συγχορήγηση αυτή σε όλες τις περιπτώσεις γυναικών με μεταστατικό/υποτροπιάζοντα καρκίνο του ενδομητρίου που έχουν λάβει τουλάχιστον μία χημειοθεραπεία.

Στην εποχή της μοριακής ογκολογίας, πολλά καινούρια ή παλιά στοχευμένα μόρια δοκιμάζονται μόνα τους ή σε συνδυασμό στον μεταστατικό καρκίνο του ενδομητρίου. Αναστολείς του μονοπατιού PI3K, bevacizumab, adavosetrib είναι, ενδεικτικά, κάποια από αυτά τα φάρμακα. Επειδή το γονίδιο HER2 βρίσκεται ενισχυμένο στο 17%-33% των καρκινοσαρκωμάτων και του ορώδους καρκίνου του ενδομητρίου, μπορεί, σε αυτές τις
περιπτώσεις, το trastuzumab (αντίσωμα έναντι του HER2) να δοθεί σε συνδυασμό με την καρβοπλατίνη και την πακλιταξέλη, αυξάνοντας το χρονικό διάστημα μέχρι την υποτροπή καθώς και τη συνολική επιβίωση αυτών των γυναικών. Στο άμεσο μέλλον αναμένεται ότι νέοι συνδυασμοί φαρμάκων με συμμετοχή της κλασικής χημειοθεραπείας με ανοσοθεραπεία και στοχευτικούς παράγοντες θα αλλάξουν τη θεραπευτική στρατηγική και κατ’ επέκταση την πορεία της νόσου.

Μακροπρόθεσμες παρενέργειες

Το 80% του καρκίνου του ενδομητρίου διαγιγνώσκεται στο στάδιο Ι με εξαιρετικά καλή πρόγνωση. Έτσι, μεγάλος αριθμός ασθενών επιβιώνει από τον καρκίνο (survivors). Οι γυναίκες αυτές μπαίνουν σε πρόγραμμα παρακολούθησης, το οποίο περιλαμβάνει φυσική και γυναικολογική εξέταση, εξετάσεις αίματος και απεικονίσεις.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται να ακολουθούν και τους προληπτικούς ελέγχους για άλλες κακοήθειες όπως καρκίνο του μαστού και καρκίνο του παχέος εντέρου, καθώς επίσης θα πρέπει να ρυθμίζουν τα συνοδά προβλήματα υγείας, εφόσον υπάρχουν. Συνήθως οι επιβιώσασες ασθενείς με καρκίνο του ενδομητρίου υποφέρουν από συνυπάρχοντα προβλήματα υγείας που προκύπτουν από την ηλικία ή την παχυσαρκία και αφορούν κυρίως το καρδιαγγειακό.

Οι μακροπρόθεσμες παρενέργειες περιλαμβάνουν κόπωση, ψυχοκοινωνικό άγχος, σεξουαλικά προβλήματα, γυναικολογικά και ουρολογικά προβλήματα, χρόνιο πόνο, λεμφοίδημα και νευροπάθεια (το τελευταίο από τη χημειοθεραπεία).

Παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής θα βελτιώσουν την κόπωση και τις φυσιολογικές λειτουργίες. Καλό θα είναι οι ασθενείς να υιοθετήσουν έναν υγιεινό τρόπο ζωής με άσκηση, σωστή διατροφή και διατήρηση βάρους σε φυσιολογικές τιμές. Επιπλέον, τα ψυχο-εκπαιδευτικά προγράμματα που υπάρχουν βελτιώνουν τις διαταραχές άγχους και καλό θα είναι να ενθαρρύνονται οι ασθενείς να τα παρακολουθούν.

Εν κατακλείδι, η σωστή αντιμετώπιση του καρκίνου του ενδομητρίου αυξάνει τον αριθμό των γυναικών που επιβιώνουν από αυτόν. Η πρόοδος της επιστήμης θα μας δώσει νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις ειδικά για τη μεταστατική νόσο, έτσι ώστε να μεταπέσουμε από την ανίατη νόσο στη χρονιότητα και, γιατί όχι, και στην ίαση.