Ορόσημο στην αντιμετώπιση των λεμφωμάτων και γενικότερα αιματολογικών κακοηθειών, σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην πρώτη θεραπευτική γραμμή, είναι μια νέα θεραπεία με γενετικά τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα, τα CAR-κύτταρα.
Οι αιματολογικές κακοήθειες και ειδικότερα τα λεμφώματα αποτελούν πρόκληση που πλήττουν, μεταξύ άλλων, αρκετούς νεαρούς ενήλικες. Στοιχεία της Ελληνικής Αντικαρκινικής Εταιρείας αναφέρουν ότι το 2018 καταγράφηκαν 1.230 νέες περιπτώσεις μη Hodgκin λεμφωμάτων στην Ελλάδα, τα οποία είναι πολύ συχνότερα σε σχέση με τα Hodgkin λεμφώματα.
Τα CAR-κύτταρα (CAR-T cells) που αποτελούν τη νέα θεραπεία κατά του λεμφώματος, προέρχονται από τα φυσιολογικά Τ-λεμφοκύτταρα συνήθως του ίδιου του ασθενή και συλλέγονται μέσω μιας ειδικής μεθόδου που λέγεται λευκαφαίρεση.
Τα κύτταρα αυτά αποστέλλονται στη συνέχεια σε ειδικό εργαστήριο όπου γίνεται επεξεργασία και γενετική τροποποίησή τους ώστε να εκφράζουν στην επιφάνειά τους το χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα. Πρόκειται ουσιαστικά για ένα αντίσωμα που αναγνωρίζει ένα συγκεκριμένο αντιγόνο πάνω στα νεοπλασματικά κύτταρα, τα κύτταρα του λεμφώματος.
Αυτό είναι το αντιγόνο CD19 και είναι το κύριο αντιγόνο-στόχος για την κυτταρική θεραπεία στα λεμφώματα. Τα κύτταρα των περισσότερων ασθενών με λέμφωμα εκφράζουν αυτό το αντιγόνο.
Τα CAR-κύτταρα αποτελούν πλέον μία αποτελεσματική θεραπεία για το λέμφωμα, κυρίως για το διάχυτο λέμφωνα από μεγάλα Β λεμφοκύτταρα. Σε ασθενείς που έχουν ανθεκτική νόσο ή που η νόσος τους δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία πρώτης γραμμής, τα γενετικά τροποποιημένα CAR λεμφοκύτταρα προσφέρουν δυνατότητα ίασης γιατί είναι μια θεραπεία που δρα με εντελώς διαφορετικό τρόπο. Ο μηχανισμός δράσης τους διαφέρει από τη χημειοθεραπεία ή τις προηγούμενες μορφές ανοσοθεραπείας, όπως τα μονοκλωνικά αντισώματα.
Σε ποιους ασθενείς χορηγούνται
Τα CAR-κύτταρα έλαβαν έγκριση ως τρίτη γραμμή θεραπείας το 2017. Σημειώνεται ότι αυτές οι θεραπείες πρέπει να γίνονται σε ειδικά διαπιστευμένα κέντρα, δηλαδή σε μονάδες μεταμόσχευσης αιμοποιητικών κυττάρων που έχουν διαπιστευτεί επιπλέον για τη χορήγηση αυτών των θεραπειών. Η έγκριση αρχικά αφορούσε στο διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β λεμφοκύτταρα. Στη συνέχεια, η κυτταρική θεραπεία έλαβε και έγκριση για άλλους τύπους λεμφωμάτων από Β λεμφοκύτταρα.
Για να εγκριθεί η θεραπεία αυτή από τον ασφαλιστικό οργανισμό, έπρεπε ο ασθενής να έχει πάρει ήδη δύο γραμμές χημειοανοσοθεραπείας και η νόσος του να έχει υποτροπιάσει ή να μην έχει ανταποκριθεί καθόλου. Ακόμα και σε αυτήν την περίπτωση, το 30-40% φάνηκε ότι μπορεί να έχει διαρκή ανταπόκριση στην κυτταρική θεραπεία. Σύμφωνα με τα σημερινά διαθέσιμα δεδομένα, μετά την παρακολούθηση περισσότερων από πέντε έτη, φαίνεται ότι περίπου 30% των ασθενών με λέμφωμα που δεν έχει ελεγχθεί με δύο γραμμές θεραπείας μπορεί να ιαθεί με τα CAR-T cells.
Στην Ελλάδα η θεραπεία με CAR-T cells άρχισε το 2020. Τα πρώτα νοσοκομεία που την εφάρμοσαν ήταν ο «Ευαγγελισμός» και το Νοσοκομείο «Παπανικολάου» στη Θεσσαλονίκη. Σήμερα υπάρχουν και άλλα κέντρα που χορηγούν τη θεραπεία: το Λαϊκό Νοσοκομείο, το Αττικό Νοσοκομείο, το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Πάτρας και το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο του Ηρακλείου και αναμένεται να διαπιστευτούν και κάποια ακόμα το ερχόμενο διάστημα.
Θεραπεία δεύτερης γραμμής
Τη διερεύνηση αποτελεσματικότητας της συγκεκριμένης κυτταρικής θεραπείας εάν χορηγηθεί νωρίτερα, είχε στόχο να αποδείξει η μελέτη της οποίας τα αποτελέσματα ανακοινώθηκαν σε δεύτερη φάση, όσον αφορά ειδικά στην επιβίωση, στο Συνέδριο της Αμερικάνικης Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας.
Η «ZUMA-7», όπως λέγεται, ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με ανθεκτικό λέμφωμα ή πρώιμη υποτροπή του λεμφώματος μετά την πρώτη γραμμή θεραπείας. Συνέκρινε τη θεραπεία με CAR-T cells με τη χημειοανοσοθεραπεία διάσωσης σε συνδυασμό με αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων σε όσους ασθενείς ανταποκρίνονται στη θεραπεία διάσωσης. Αυτή ήταν μέχρι πρόσφατα η καθιερωμένη θεραπεία όταν ένα λέμφωμα από μεγάλα Β λεμφοκύτταρα είναι ανθεκτικό στη θεραπεία πρώτης γραμμής ή υποτροπιάζει μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής.
Οι μελέτες που ήρθαν αργότερα έκαναν γνωστό στους ειδικούς ότι οι ασθενείς στους οποίους το λέμφωμα δεν ανταποκρίνεται στην αρχική θεραπεία ή υποτροπιάζει γρήγορα, δηλαδή σε λιγότερο από 12 μήνες από την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής, ακόμη και αν καταφέρουν να κάνουν αυτόλογη μεταμόσχευση, δεν έχουν τελικά καλή έκβαση. Είναι μια ομάδα πολύ υψηλού κινδύνου και ειδικά για τους ασθενείς αυτούς, μετά την ανάπτυξη των κυτταρικών θεραπειών, σχεδιάστηκαν κλινικές μελέτες που συνέκριναν τα CAR-T cells με το καθιερωμένο θεραπευτικό σχήμα.
Όπως φάνηκε, η κυτταρική θεραπεία μειώνει τον κίνδυνο θανάτου κατά 27,4% και στα τέσσερα χρόνια μετά τη θεραπεία οι ασθενείς έχουν πιθανότητα επιβίωσης κατά 10% μεγαλύτερη με τα CAR- T cells σε σχέση με τη συμβατική θεραπεία.
Με βάση μια παράμετρο που λέγεται «επιβίωση χωρίς συμβάματα», φάνηκε ότι σε πρώτη φάση το δύσκολο νόσημα ανταποκρίνεται καλύτερα στη θεραπεία με CAR-T cells. Μάλιστα, τα αποτελέσματα ήταν θετικά στις δύο από τις τρεις κλινικές μελέτες που έγιναν με αυτό το ερώτημα, τις μελέτες «ZUMA-7» και «TRANSFORM», οι οποίες χρησιμοποιούν δύο διαφορετικά παράγωγα CAR-κυττάρων. Τα αποτελέσματα της μελέτης ZUMA-7 ανακοινώθηκαν στο τέλος του 2021. Δεδομένων των αποτελεσμάτων, το ένα παράγωγο έλαβε στη συνέχεια έγκριση (2022) και στην Ευρωπαϊκή Ένωση ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β λεμφοκύτταρα, που είναι πρωτοπαθώς ανθεκτικό ή παρουσιάζει πρώιμη υποτροπή μέσα στους πρώτους 12 μήνες από την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής.
Οι αιματολόγοι σημειώνουν την αναγκαιότητα να αυξηθεί η χορήγηση κυτταρικών θεραπειών ώστε να μπορέσουν να ωφεληθούν περισσότεροι ασθενείς. Μια πολύ σημαντική παράμετρος είναι ότι οι ασθενείς δεν θα χρειάζεται να παίρνουν μία επιπλέον γραμμή χημειοθεραπείας πριν λάβουν τελικά την κυτταρική θεραπεία, γεγονός που συνεπάγεται μείωση στην έκθεση στη χημειοθεραπεία. Στη χώρα μας, όμως, χρειάζεται ενίσχυση των εξειδικευμένων κέντρων, σε προσωπικό, υποδομές και μεταμοσχευτικές κλίνες, ώστε η θεραπεία να είναι προσβάσιμη σε περισσότερους ασθενείς.
