Τα μη-Hodgkin λεμφώματα (non-Hodgkin Lymphomas-NHL) αποτελούν την πιο συχνή αιματολογική κακοήθεια και ανάλογα με το κύτταρο προέλευσής τους ταξινομούνται σε Β- και Τ- NHL, ενώ ανάλογα με τη βιολογική συμπεριφορά τους και την ανάγκη για άμεση έναρξη θεραπείας διακρίνονται σε υψηλής- και χαμηλής-κακοήθειας NHL. Tο υψηλής κακοηθείας διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (Diffuse Large B cell lymphoma- DLBCL) αποτελεί έναν από τους συχνότερους ιστολογικούς τύπους.
Ο ανοσο-χημειοθεραπευτικός συνδυασμός R-CHOP έχει αποτελέσει διεθνώς το πρότυπο φροντίδας για την πρώτη γραμμή θεραπείας στα DLBCL. Όμως δυστυχώς, περίπου 30-40% των ασθενών θα επιδείξει αντοχή ή θα υποτροπιάσει μετά την πρώτη γραμμή θεραπείας, ενώ μέχρι πρόσφατα, η μέση επιβίωση των ασθενών που παρουσίαζαν ανθεκτικότητα στις χορηγούμενες θεραπείες και έφθαναν στην 3η γραμμή θεραπείας ήταν λιγότερη από 7 μήνες.
Photo: Shutterstock
Τα τελευταία χρόνια, νέες αναδυόμενες επιλογές έχουν βελτιώσει το θεραπευτικό τοπίο στο Υ/Α DLBCL. Η πιο σημαντική εξέλιξη είναι η έγκριση των κυτταρικών θεραπειών (CAR-T) με τη χρήση των γενετικά τροποποιημένων αυτόλογων Τ-λεμφοκυττάρων που επανα-προγραμματίζονται και στρέφονται κατά των νεοπλασματικών κυττάρων. Τρεις κυτταρικές θεραπείες έχουν λάβει έγκριση από τις ελεγκτικές αρχές τόσο από τον FDA όσο και από τον EMA για τη θεραπεία του Υ/Α DLBCL: Τα Axi-cel και Liso-cel έχουν λάβει έγκριση ως 2ης γραμμή θεραπείας. Η θεραπεία με Tisa-cel έχει λάβει έγκριση για ασθενείς που υποτροπιάζουν μετά από δύο γραμμές θεραπείας. Οι κυτταρικές θεραπείες όμως έχουν σημαντικούς περιορισμούς που αφορούν τον χρόνο παραγωγής τους, την ύπαρξη εξειδικευμένων-πιστοποιημένων κέντρων καθώς και το κόστος αυτών των θεραπειών.
Επιπρόσθετα, η έγκριση νέων μονοκλωνικών αντισωμάτων έχει αλλάξει σημαντικά την έκβαση αυτών των ασθενών. Το polatuzumab vedotin είναι ένα νέο μονοκλωνικό αντίσωμα που αναγνωρίζει και δεσμεύεται στο CD79b στην επιφάνεια του Β-λεμφοκυττάρου συζευγμένο με ένα κυτταροτοξικό φάρμακο που εμποδίζει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και επάγει τον κυτταρικό θάνατο. Σημαντικά ήταν τα ποσοστά ανταπόκρισης με τον συνδυασμό Polatuzumab Bendamustine-Rituximab σε σχέση με την κλασική χημειοθεραπεία (πλήρεις υφέσεις 40% και 17.5% αντίστοιχα) όσο και σε σχέση με τη συνολική επιβίωση (12.4 μήνες και 4.7 μήνες αντίστοιχα).
Το tafasitamab είναι ένα Fc-τροποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που στρέφεται έναντι του αντιγόνου CD19 των Β-λεμφοκυττάρων ενισχύοντας τη διαμεσολαβούμενη από αντίσωμα κυτταροτοξικότητα και φαγοκυττάρωση, ενώ ο συνδυασμός του με την lenalidomide, ένα ανοσοτροποποιητικό παράγοντα, ενισχύει τη διαμεσολαβούμενη κυτταροτοξικότητα από τα κύτταρα φυσικούς φονείς (ΝΚ cells). Ο συνδυασμός tafasitamab + lenalidomide που εγκρίθηκε πρόσφατα για τη θεραπεία του Υ/Α DLBCL σε ασθενείς που δεν ήταν επιλέξιμοι για αυτόλογη μεταμόσχευση μετά από μια ή περισσότερες γραμμές θεραπείας, πετυχαίνει ανταποκρίσεις στο 58% των ασθενών και πλήρη ύφεση στο 40%. Οι ασθενείς που πέτυχαν ύφεση τη διατηρούν κατά μέσο όρο για 43.9 μήνες. Η χορήγηση του συνδυασμού έχει διάρκεια 12 μήνες και μετά συνεχίζεται η χορήγηση του tafasitamab στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν ως μονοθεραπεία.
Τα δεδομένα φαίνεται να υποστηρίζουν πως ο συνδυασμός tafasitamab-lenalidomide επιτυγχάνει τα υψηλότερα ποσοστά ανταποκρίσεων με πλήρεις υφέσεις και τη μεγαλύτερη διάρκεια αυτών των ανταποκρίσεων, ειδικά όταν επιλέγεται ως θεραπεία της πρώτης υποτροπής.
To loncastuximab tesirine είναι ένα anti-CD19 μονοκλωνικό αντίσωμα συζευγμένο με ένα κυτταροτοξικό φάρμακο που έλαβε πρόσφατα έγκριση για τη θεραπεία Υ/Α DLBCL μετά από δύο γραμμές θεραπείας.
Μια άλλη θεραπευτική επιλογή είναι τα διειδικά αντισωμάτα που αναγνωρίζουν και συνδέονται ταυτόχρονα σε δυο διαφορετικούς αντιγονικούς επίτοπους, στα Τ-λεμφοκύτταρα και στα κύτταρα του λεμφώματος και οδηγούν στον κυτταρικό θάνατο των λεμφωματικών κυττάρων από τα Τ-λεμφοκύτταρα.
Πρόσφατα έλαβαν έγκριση από τον FDA τα διειδικά αντισώματα, glofitamab και epcoritamab, ενώ αναμένεται σύντομα η έγκριση τους από τον ΕΜΑ για τη θεραπεία του Υ/Α DLBCL μετά από δύο γραμμές θεραπείας.
Συμπερασματικά, το θεραπευτικό τοπίο έχει αλλάξει εντυπωσιακά στο Υποτροπιάζον/Ανθεκτικό λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα, με την έγκριση νέων ανοσολογικών θεραπειών που περιλαμβάνουν τόσο τα νέα μονοκλωνικά όσο και τα διειδικά μονοκλωνικά αντισώματα επιτυγχάνοντας την ύφεση του νοσήματος σε υψηλό ποσοστό των ασθενών.
