Νωτιαία Μυϊκή Ατροφία: Η έγκαιρη θεραπεία συμβάλλει στην επίτευξη φυσιολογικών ηλικιακών κινητικών οροσήμων

Νέα δεδομένα ενισχύουν το μετασχηματιστικό όφελος του onasemnogene abeparvovec, μιας εφάπαξ θεραπείας για τη νωτιαία μυϊκή ατροφία (SMA). Το συνολικό προφίλ ασφαλείας παραμένει θετικό μετά τη χορήγηση θεραπείας προσυμπτωματικά, κατά τη μακροχρόνια περίοδο παρακολούθησης των κλινικών μελετών και σε συνθήκες κλινικής πρακτικής.

Τα δεδομένα παρουσιάστηκαν κατά τη διάρκεια του διαδικτυακού κλινικού και επιστημονικού συνεδρίου του 2021 MDA (Muscular Dystrophy Association) Clinical and Scientific Conference.

Τα νέα δεδομένα υπογραμμίζουν την κρίσιμη σημασία της διάγνωσης και της αντιμετώπισης της SMA όσο το δυνατόν νωρίτερα. Σε αντίθεση με τη φυσική ιστορία αυτής της ολέθριας νόσου, η οποία οδηγεί σε προοδευτική και μη αναστρέψιμη απώλεια της κινητικής λειτουργίας, τα παιδιά που υποβλήθηκαν προσυμπτωματικά σε θεραπεία με onasemnogene abeparvovec στη μελέτη Φάσης 3 SPR1NT πέτυχαν κινητικά ορόσημα ανάλογα της ηλικίας τους και εντός του φάσματος φυσιολογικής ανάπτυξης που ορίζει ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) -συμπεριλαμβανομένης της καθιστής θέσης, της όρθιας στάσης και της βάδισης- ήταν ικανά να λάβουν τροφή αποκλειστικά από το στόμα και δεν χρειάζονταν αναπνευστική υποστήριξη. Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία στη μελέτη SPR1NT. Επιπλέον, τα παιδιά που διαγνώστηκαν μέσω νεογνικού ελέγχου και ήταν εγγεγραμμένα στο μητρώο RESTORE είχαν σημαντικά λιγότερες πιθανότητες να λάβουν περισσότερες από μία θεραπείες για την SMA σε σύγκριση με εκείνα που είχαν διαγνωστεί μετά την κλινική εκδήλωση της νόσου.

«Χωρίς το όφελος της νοσοτροποποιητικής θεραπείας, τα νεογέννητα με ομόζυγη έλλειψη του SMN1 γονιδίου και δύο ή τρία αντίγραφα του SMN2, θα ανέπτυσσαν κανονικά SMA Τύπου 1 και SMA Τύπου 2, αντίστοιχα. Όταν έλαβαν θεραπεία με onasemnogene abeparvovec πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων, τα παιδιά στη μελέτη SPR1NT πέτυχαν ορόσημα όπως η καθιστή θέση, η όρθια στάση και η βάδιση στην αναμενόμενη ηλικία, αναπτύχθηκαν όπως αναμενόταν χωρίς υποστήριξη σίτισης και παρέμειναν απαλλαγμένα από κάθε μορφή μηχανικής αναπνευστικής υποστήριξης. Αυτό έρχεται σε απόλυτη αντίθεση με τη φυσική εξέλιξη της SMA Τύπου 1, η οποία υπό άλλες συνθήκες θα τα καθιστούσε ανίκανα μέσα στον πρώτο χρόνο της ζωής τους και δεν θα μπορούσαν να καταπιούν, να αναπνεύσουν ή να επιβιώσουν χωρίς μηχανική υποστήριξη. Το μετασχηματιστικό όφελος της έγκαιρης παρέμβασης, όπως φαίνεται στην μελέτη SPR1NT, υπογραμμίζει περαιτέρω την επείγουσα ανάγκη για νεογνικό έλεγχο», δήλωσε ο Kevin. Strauss, M.D., Ιατρικός Διευθυντής της Κλινικής για Παιδιά με Ειδικές Ανάγκες της Πενσυλβάνια.

Τα δεδομένα μακροχρόνιας παρακολούθησης από δύο μελέτες συνέχισαν να καταδεικνύουν ότι τα παιδιά που έλαβαν θεραπεία με onasemnogene abeparvovec εμφάνισαν διατηρούμενο όφελος από τη γονιδιακή θεραπεία στα χρόνια που ακολούθησαν, χωρίς ενδείξεις για νέα ή μεταγενέστερα συμβάντα ασφάλειας. Το onasemnogene abeparvovec οδήγησε στην επίτευξη νέων ορόσημων χρόνια μετά τη θεραπεία -συμπεριλαμβανομένης της καθιστής θέσης- με παρατεταμένη διατήρηση σε παιδιά που είναι σήμερα ηλικίας έως έξι ετών, και για περισσότερα από πέντε χρόνια μετά τη θεραπεία.

Τα ευρήματα που προέκυψαν από το μητρώο RESTORE -που έχει σχεδιαστεί για να παρέχει δεδομένα κλινικής πρακτικής για την καλύτερη κατανόηση μας αναφορικά με τους ασθενείς που παρακολουθούνται σε καθημερινή βάση- δείχνουν ότι τα μεγαλύτερα παιδιά (≥6 μηνών) πέτυχαν ένα κλινικά σημαντικό όφελος από τη θεραπεία μόνο με onasemnogene abeparvovec, μετά τη μετάβαση στη γονιδιακή θεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλη θεραπεία για την SMA, με δεδομένα ασφάλειας σύμφωνα με το προφίλ ασφάλειας που περιγράφηκε προηγουμένως. Σχεδόν όλα τα παιδιά με δύο ή περισσότερες διαθέσιμες αξιολογήσεις με την κλίμακα CHOP-INTEND βελτίωσαν ή διατήρησαν τις βαθμολογίες τους και τα περισσότερα είχαν μια κλινικά σημαντική αύξηση ≥ 4 μονάδων.

Δεδομένα SPR1NT έως και την 11η Ιουνίου 2020
Η SPR1NT είναι υπό εξέλιξη, ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3, που έχει σχεδιαστεί για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια μιας εφάπαξ ενδοφλέβιας έγχυσης του onasemnogene abeparvovec σε προσυμπτωματικούς ασθενείς με γενετική διάγνωση SMA και δύο ή τρία αντίγραφα του SMN2 γονιδίου, ηλικίας ≤6 εβδομάδων. Η πλειονότητα των ασθενών με δύο αντίγραφα του SMN2 αναπτύσσουν SMA Τύπου 1, την πιο κοινή μορφή που αντιστοιχεί στο 60% των περιπτώσεων. Οι ασθενείς με SMA Τύπου 1 δεν θα είναι σε θέση ποτέ να καθίσουν χωρίς βοήθεια και, αν η SMA Τύπου 1 αφεθεί χωρίς θεραπεία, οδηγεί σε θάνατο ή ανάγκη για μόνιμη αναπνευστική υποστήριξη, μέχρι την ηλικία των δύο ετών στις περισσότερες περιπτώσεις. Οι περισσότεροι ασθενείς (> 80%) με τρία αντίγραφα του SMN2 αναπτύσσουν SMA Τύπου 2. Σύμφωνα με τα δεδομένα φυσικής ιστορίας, οι ασθενείς με SMA Τύπου 2 δεν περπατούν ποτέ.

Σε όλες τις ομάδες δύο και τριών αντιγράφων του SMN2, όλοι οι ασθενείς (100%) ήταν εν ζωή και απαλλαγμένοι από κάθε είδους αναπνευστική υποστήριξη. Όλοι οι ασθενείς (100%) τρέφονταν από του στόματος και δεν χρειάζονταν υποστήριξη σίτισης οποιουδήποτε είδους. Σύμφωνα με τη φυσική ιστορία, το 60% των ασθενών με δύο αντίγραφα θα είχε ανάγκη υποστήριξης της σίτισης από την ηλικία των 15 μηνών.

Ευρήματα ομάδας δύο αντιγράφων (n=14) βάσει των δεδομένων έως και την 11η Ιουνίου 2020:
• Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 15,6 μήνες (εύρος 8,8-18,8 μηνών).
• Έντεκα από τους 14 ασθενείς (79%) πέτυχαν το κύριο τελικό σημείο της μελέτης -διατήρηση της καθιστής θέσης χωρίς υποστήριξη για τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα. Δέκα από αυτούς τους ασθενείς το πέτυχαν εντός του φάσματος φυσιολογικής ανάπτυξης του ΠΟΥ. Οι υπόλοιποι τρεις ασθενείς εξακολουθούσαν να παρακολουθούνται στη μελέτη τη στιγμή της συλλογής των δεδομένων για αυτή την ενδιάμεση ανάλυση.
• Πέντε ασθενείς (36%) μπορούσαν να σταθούν χωρίς υποστήριξη, τρεις από τους οποίους πέτυχαν αυτό το ορόσημο εντός του φάσματος φυσιολογικής ανάπτυξης του ΠΟΥ. Τέσσερις ασθενείς (29%) μπορούσαν να περπατήσουν ανεξάρτητα, τρεις από τους οποίους πέτυχαν αυτό το ορόσημο εντός του φάσματος φυσιολογικής ανάπτυξης του ΠΟΥ. Από τους ασθενείς που δεν είχαν ακόμη επιτύχει αυτά τα ορόσημα, η πλειοψηφία (επτά στους 9 και επτά στους 10, αντίστοιχα) δεν είχε ακόμη φτάσει στο αντίστοιχο φυσιολογικό αναπτυξιακό επίπεδο.
• Όλοι οι ασθενείς (100%) πέτυχαν βαθμολογίες στην κλίμακα CHOP-INTEND ≥50 και 13 (93%) πέτυχαν βαθμολογία στην CHOP-INTEND ≥58.
• Όλοι οι ασθενείς (100%) είχαν σταθερή αύξηση στη μέση βαθμολογία της κλίμακας Bayley-III και αδρών κινητικών κλιμάκων.

Ευρήματα ομάδας τριών αντιγράφων (n=15) βάσει των δεδομένων έως και την 11η Ιουνίου 2020:
• Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 15,2 μήνες (εύρος 3,3-21,1 μηνών).
• Οκτώ ασθενείς (53%) πέτυχαν το πρωταρχικό τελικό σημείο της μελέτης να στέκονται μόνοι τους για τουλάχιστον τρία δευτερόλεπτα και έξι ασθενείς (40%) περπάτησαν χωρίς υποστήριξη.
• Όλα αυτά τα κινητικά ορόσημα επιτεύχθηκαν εντός του φάσματος φυσιολογικής ανάπτυξης του ΠΟΥ. Από τους ασθενείς που δεν είχαν ακόμη επιτύχει αυτά τα ορόσημα, όλοι βρίσκονταν ακόμη εντός του φάσματος φυσιολογικής ανάπτυξης του ΠΟΥ.
• Όλοι οι ασθενείς (100%) είχαν σταθερή αύξηση στη μέση βαθμολογία της κλίμακας Bayley-III και αδρών κινητικών κλιμάκων.
Ενώ όλοι οι ασθενείς εμφάνισαν τουλάχιστον ένα ανεπιθύμητο συμβάν μετά τη χορήγηση, δεν υπήρχαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που να σχετίζονται με τη θεραπεία. Επτά ασθενείς αναφέρθηκε ότι είχαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (ΣΑΕ), οι οποίες υποχώρησαν και δεν σχετίζονται με τη θεραπεία.

Μελέτες Μακροχρόνιας Παρακολούθησης (LTFU)
Μετά το πέρας της μελέτης Φάσης 1 START, 10 από τους 12 ασθενείς της 2ης κοόρτης (θεραπευτική δόση) εγγράφηκαν εθελοντικά σε μια συνεχιζόμενη μελέτη μακροχρόνιας παρακολούθησης (LT-001). Από τα δεδομένα έως και την 11η Ιουνίου 2020, όλοι οι ασθενείς (100%) ήταν εν ζωή και χωρίς μόνιμη αναπνευστική υποστήριξη. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 5,2 έτη (εύρος 4,7-6,1 ετών) και ο μέσος χρόνος από τη χορήγηση γονιδιακής θεραπείας ήταν 5,0 έτη (εύρος 4,6-5,6 ετών). Δεν πραγματοποιήθηκαν επισκέψεις στην LT-001 από τις 31 Δεκεμβρίου 2019 έως τις 11 Ιουνίου 2020. Από τα δεδομένα του Δεκεμβρίου 2019 καταδεικνύεται ότι δεν έχουν χαθεί προηγούμενα κινητικά ορόσημα και δύο ασθενείς (20%) είχαν επιτύχει το ορόσημο της όρθιας στάσης με υποβοήθηση (κανένας από τους οποίους δεν είχε λάβει θεραπεία με nusinersen) κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης. Έξι ασθενείς (60%) δεν χρειάστηκαν τακτική, καθημερινή αναπνευστική υποστήριξη.

Οι ασθενείς από τις ολοκληρωμένες και υπό εξέλιξη μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης Φάσης 3 (STR1VE-US, STR1VE-EU, STR1VE-AP, SPR1NT) και της μελέτης ενδοραχιαίας χορήγησης Φάσης 1 (STRONG – επί του παρόντος σε μερική κλινική αναμονή) εγγράφονται τώρα σε μια μακροχρόνια μελέτη επέκτασης παρακολούθησης (LT-002).

Ευρήματα κοόρτης ασθενών ενδοφλέβιας χορήγησης (n=23), βάσει των δεδομένων έως και την 12η Νοεμβρίου 2020:
• Η μέση ηλικία ήταν 2,3 έτη (εύρος 1,6-3,2 ετών) και ο μέσος χρόνος από τη χορήγηση γονιδιακής θεραπείας ήταν 2,0 έτη (εύρος 1,5-2,7 ετών).
• Έντεκα νέα ορόσημα επιτεύχθηκαν από τέσσερις ασθενείς (17%), συμπεριλαμβανομένης της διατήρησης της καθιστής θέσης χωρίς υποστήριξη και από τους τέσσερις ασθενείς (τρεις δεν λάμβαναν ταυτόχρονη νοσοτροποποιητική θεραπεία για την SMA).
• Είκοσι ένας ασθενείς (91%) δεν λάμβαναν ταυτόχρονη νοσοτροποποιητική θεραπεία για την SMA.
Ευρήματα κοόρτης ασθενών ενδοραχιαίας χορήγησης (n=8), βάσει των δεδομένων έως και την 12η Νοεμβρίου 2020:
• Η μέση ηλικία ήταν 4,3 έτη (εύρος 2,8-6,1 ετών) και ο μέσος χρόνος από τη χορήγηση γονιδιακής θεραπείας ήταν 2,4 έτη (εύρος 1,8-2,8 ετών).
• Τέσσερις ασθενείς (50%) δεν λάμβαναν ταυτόχρονη νοσοτροποποιητική θεραπεία για την SMA.
Και στις δύο μελέτες LT-001 και LT-002, η μακροπρόθεσμη παρακολούθηση δεν παρουσιάζει ενδείξεις για νέα ή μεταγενέστερα σήματα ασφάλειας, υποστηρίζοντας ένα ευνοϊκό προφίλ κινδύνου-οφέλους.

Μητρώο RESTORE
Το μητρώο RESTORE είναι μια υπό εξέλιξη, προοπτική, πολυκεντρική, πολυεθνική μελέτη παρατήρησης ασθενών με διάγνωση της SMA, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών από τα προγράμματα ελεγχόμενης πρόσβασης στο onasemnogene abeparvovec και από συνεργαζόμενα κλινικά κέντρα με ένα πλάνο παρακολούθησης 15 ετών. Το μητρώο RESTORE παρέχει δεδομένα κλινικής πρακτικής για τη βελτίωση της κατανόησής μας σχετικά με τους ασθενείς με SMA που παρακολουθούνται σε καθημερινή βάση. Από τις 7 Δεκεμβρίου 2020, εγγράφηκαν 70 ασθενείς που είχαν λάβει το onasemnogene abeparvovec όταν είχαν ηλικία 6 μηνών ή μεγαλύτερη. Από αυτούς, 45 (64%) είχαν SMA Τύπου 1.

Βάσει των ευρημάτων καθημερινής κλινικής πρακτικής από ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας (≥6 μηνών):
• Τριάντα τέσσερις ασθενείς (48,5%) ήταν ηλικίας ≥6 έως 12 μηνών, 30 (43%) ήταν ≥12 έως 24 μηνών, και έξι (8,5%) ήταν ≥24 μηνών κατά τη στιγμή της χορήγησης.
• 50 ασθενείς (71%) έλαβαν μόνο onasemnogene abeparvovec, ή είχαν αλλάξει από nusinersen και/ή risdiplam.
• Από τους 23 ασθενείς με δύο ή περισσότερες διαθέσιμες αξιολογήσεις με την κλίμακα CHOP-INTEND, 22 (σχεδόν 96%) βελτίωσαν ή διατήρησαν τη βαθμολογία τους, συμπεριλαμβανομένων 15 ασθενών με κλινικά σημαντική αύξηση ≥ 4 μονάδων.
• Οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν το onasemnogene abeparvovec ήταν σύμφωνες με το προφίλ ασφάλειας που περιγράφηκε προηγουμένως.
• Αναφέρθηκαν συμβάντα ηπατοτοξικότητας, που κυμαίνονται από ασυμπτωματικές αυξήσεις στις αμινοτρανσφεράσες έως οξεία ηπατική ανεπάρκεια – όλα επιλύθηκαν με θεραπεία με πρεδνιζολόνη. Τον Νοέμβριο του 2020, δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Journal of Hepatology το άρθρο «Ηπατοτοξικότητα μετά τη χορήγηση του onasemnogene abeparvovec (AVXS-101) για τη θεραπεία της νωτιαίας μυϊκής ατροφίας».
• Δύο περιπτώσεις θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA) αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες. Και οι δύο αυτές περιπτώσεις συμπεριλήφθηκαν σε μια σειρά περιπτωσιολογικών μελετών ασθενών με TMA μετά από θεραπεία με onasemnogene abeparvovec, που δημοσιεύθηκε στο Journal of Pediatrics τον Νοέμβριο του 2020.
• Έχουν αναφερθεί δύο θάνατοι: ένας οφειλόταν σε αναπνευστική ανακοπή, που αξιολογήθηκε ως μη σχετιζόμενος με το onasemnogene abeparvovec τόσο από τον ερευνητή όσο και από την Novartis, και μια ακόμα αναφορά, η οποία δεν μπορούσε να τεκμηριωθεί από τον ερευνητή.
Ευρήματα νεογνικού ελέγχου:
• Είκοσι οκτώ ασθενείς εντοπίστηκαν μέσω νεογνικού/προγεννητικού ελέγχου και 56 ασθενείς διαγνώστηκαν κλινικά.
• Για τους ασθενείς που εντοπίστηκαν μέσω νεογνικού/προγεννητικού ελέγχου σε σύγκριση με τους κλινικά διαγνωσμένους ασθενείς
◦ Η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 0,8 έναντι 3,5 μηνών.
◦ Η μέση ηλικία κατά την πρώτη θεραπεία ήταν 1,7 έναντι 4,4 μηνών, και
◦ Ο μέσος χρόνος από τη διάγνωση έως τη θεραπεία ήταν 0,9 και στις δύο ομάδες.
• Σαράντα (71%) κλινικά διαγνωσμένοι ασθενείς έλαβαν περισσότερες από μία νοσοτροποιητικές θεραπείες για την SMA, σε σύγκριση με οκτώ (29%) ασθενείς που εντοπίστηκαν με νεογνικό έλεγχο.
• Από αυτούς με δύο ή περισσότερες διαθέσιμες αξιολογήσεις της κλίμακας CHOP-INTEND, 15 από τους 22 ασθενείς (68%) διαγνώστηκαν κλινικά και οκτώ από τους εννέα ασθενείς (89%) που εντοπίστηκαν με νεογνικό έλεγχο πέτυχαν κλινικά σημαντικές αυξήσεις στη βαθμολογία της κλίμακας CHOP-INTEND ≥4 μονάδων μεταξύ της πρώτης και της τελευταίας αξιολόγησης.

Σχετικά με το onasemnogene abeparvovec
Το onasemnogene abeparvovec είναι η μοναδική γονιδιακή θεραπεία για τη νωτιαία μυϊκή ατροφία (SMA) και η μόνη θεραπεία για την SMA σχεδιασμένη για να αντιμετωπίσει τη γενετική αιτία της νόσου, αντικαθιστώντας τη λειτουργία του απόντος ή ελαττωματικού γονιδίου SMN, έτσι ώστε να σταματήσει την εξέλιξη της νόσου μέσω της διατηρούμενης έκφρασης της πρωτεΐνης SMN με μία μόνο εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση. Το onasemnogene abeparvovec εγκρίθηκε από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) τον Μάιο του 2019, και στη συνέχεια έλαβε εγκρίσεις σε 38 χώρες. Μέχρι σήμερα, πάνω από 1.000 ασθενείς έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με onasemnogene abeparvovec, μέσω κλινικών δοκιμών, προγραμμάτων ελεγχόμενης πρόσβασης και εμπορικής διάθεσης του φαρμάκου.

Σχετικά με τη Νωτιαία Μυϊκή Ατροφία
Η SΜΑ αποτελεί την κυριότερη γενετική αιτία θανάτου των νεογνών. Εάν παραμείνει χωρίς θεραπεία, η SΜΑ Τύπου 1 οδηγεί στο θάνατο ή στην ανάγκη για μόνιμη αναπνευστική υποστήριξη των ασθενών έως την ηλικία των δύο ετών, σε πάνω από το 90% των περιπτώσεων. Η SΜΑ είναι μια σπάνια, γενετική νευρομυϊκή νόσος, που προκαλείται από την έλλειψη ενός λειτουργικού γονιδίου SMN1, με αποτέλεσμα την προοδευτική και μη αναστρέψιμη απώλεια κινητικών νευρώνων που επηρεάζουν τις μυϊκές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της αναπνοής, της κατάποσης και της βασικής κίνησης. Είναι επιτακτική η ανάγκη διάγνωσης της SΜΑ και έναρξης της θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της προληπτικής υποστηρικτικής φροντίδας, όσο το δυνατόν νωρίτερα, για να σταματήσει η μη αναστρέψιμη απώλεια κινητικών νευρώνων και η εξέλιξη της νόσου. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό στην SΜΑ Τύπου 1, όπου ο εκφυλισμός των κινητικών νευρώνων αρχίζει πριν από τη γέννηση και κλιμακώνεται ταχέως. Η απώλεια των κινητικών νευρώνων δεν μπορεί να αναστραφεί, επομένως οι ασθενείς με SΜΑ που εμφανίζουν συμπτώματα κατά την έναρξη της θεραπείας, θα χρειαστούν πιθανώς κάποιας μορφής αναπνευστική, διατροφική και/ή μυοσκελετική φροντίδα, για να μεγιστοποιηθούν οι λειτουργικές τους ικανότητες. Πάνω από το 30% των ασθενών με SΜΑ Τύπου 2 δεν θα επιβιώσουν πέραν της ηλικίας των 25 ετών.