Νέα στοιχεία σχετικά με το γενετικό υπόβαθρο στις διαταραχές του αυτιστικού φάσματος (ΔΑΦ) κομίζει μελέτη από το Κέντρο Επιστήμης του Εγκεφάλου RIKEN στην Ιαπωνία, τα ευρήματα της οποίας δημοσιεύονται στο Cell Genomics.
Αναλύοντας μεταλλάξεις στο γονιδίωμα ατόμων με ΔΑΦ και τις οικογένειές τους, ανακάλυψαν ένα ξεχωριστό είδος γενετικής μετάλλαξης που οδηγεί στις διαταραχές με διαφορετικούς μηχανισμούς από τις τυπικές μεταλλάξεις.
Οι γειτονικές δομές
Πλήθος μελετών έχουν δείξει ότι ο ισχυρός ρόλος της κληρονομικότητας δεν μπορεί να εξηγηθεί εξετάζοντας αποκλειστικά το τμήμα του γονιδιώματος που κωδικοποιεί τις πρωτεΐνες. Αντίθετα, η απάντηση θα μπορούσε να βρίσκεται στις μη κωδικοποιούσες περιοχές του γονιδιώματος, ιδίως στους υποκινητές, τα τμήματα του γονιδιώματος που ουσιαστικά ελέγχουν αν πράγματι παράγονται οι πρωτεΐνες.
Η ομάδα με επικεφαλής τον Atsushi Takata από το κέντρο RIKEN CBS εξέτασε de novo γονιδιακές μεταλλάξεις -νέες, δηλαδή, που δεν έχουν κληρονομηθεί από τους γονείς- σε αυτά τα τμήματα του γονιδιώματος και, συγκεκριμένα, επικεντρώθηκε στις τοπολογικά διασυνδεμένες επικράτειες (ή συνδεδεμένους τομείς – TAD), τμήματα του γονιδιώματος στα οποία το DNA δημιουργεί μεγάλες τρισδιάστατες δομές αποτελούμενες από ιστόνες, ρυθμιστικές πρωτεΐνες και μεταγραφικούς παράγοντες -η δράση τους περιορίζεται στο εκάστοτε TAD-, και τα οποία επιτρέπουν αλληλεπιδράσεις μεταξύ διαφορετικών κοντινών γονιδίων και των ρυθμιστικών τους στοιχείων.
Με δεδομένα για περισσότερες από 5.000 οικογένειες, η έρευνα αποτελεί μία από τις μεγαλύτερες μελέτες γονιδιώματος για τις ΔΦΑ παγκοσμίως μέχρι σήμερα.
Ντόμινο de novo μεταλλάξεων
Διαπιστώθηκε ότι οι de novo μεταλλάξεις σε υποκινητές αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης ΔΑΦ μόνο όταν οι υποκινητές βρίσκονται σε TAD που περιέχουν γονίδια σχετιζόμενα με ΔΑΦ. Καθώς βρίσκονται στο ίδιο TAD, οι πρώτες μπορούν να επηρεάσουν την έκφραση των τελευταίων.
Με αυτόν τον τρόπο, η νέα μελέτη εξηγεί γιατί οι μεταλλάξεις μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο ΔΑΦ ακόμη και όταν δεν βρίσκονται σε περιοχές που κωδικοποιούν πρωτεΐνες ή σε υποκινητές που ελέγχουν άμεσα την έκφραση γονιδίων σχετιζόμενων με τις διαταραχές.
Προς επίρρωση του παραπάνω, οι ερευνητές επεξεργάστηκαν το DNA βλαστοκυττάρων με τεχνολογία CRISPR/Cas9 (γνωστή ως «γενετικό ψαλίδι»), προκαλώντας μεταλλάξεις σε συγκεκριμένους υποκινητές. Κατά τα αναμενόμενα, παρατήρησαν ότι μια απλή γονιδιακή αλλαγή σε έναν υποκινητή προκαλούσε μεταβολές σε ένα γονίδιο σχετιζόμενο με ΔΑΦ εντός του ιδίου TAD.
Παρατηρώντας ότι μεγάλος αριθμός γονιδίων σχετιζόμενων με τις ΔΑΦ και τη νευροανάπτυξη επηρεάστηκαν από την παρέμβαση στα βλαστοκύτταρα, ο Δρ Takata παρομοίασε τη διαδικασία με ένα γονιδιωματικό «φαινόμενο της πεταλούδας», στο οποίο μια και μόνο μετάλλαξη αποδιοργανώνει γονίδια που σχετίζονται με τη διαταραχή και βρίσκονται διάσπαρτα σε απομακρυσμένες περιοχές του γονιδιώματος.
Νέο μονοπάτι για διαγνωστικές και θεραπευτικές προσεγγίσεις
Ο Δρ Takata αναμένει ότι το εύρημα θα έχει επιπτώσεις στην ανάπτυξη νέων διαγνωστικών και θεραπευτικών στρατηγικών· «γνωρίζουμε τώρα ότι πρέπει να κοιτάξουμε πέρα από τα γονίδια που σχετίζονται με τις ΔΑΦ όταν προβαίνουμε σε γενετική αξιολόγηση του κινδύνου και να επικεντρωθούμε σε ολόκληρα TAD που περιέχουν γονίδια σχετιζόμενα με ΔΑΦ».
«Κατ’ επέκταση, μια παρέμβαση που διορθώνει τις ανώμαλες αλληλεπιδράσεις υποκινητή-ενισχυτή που προκαλούνται από μια μετάλλαξη του υποκινητή μπορεί επίσης να έχει θεραπευτικά αποτελέσματα στις ΔΑΦ», πρόσθεσε.
