Νωτιαία μυϊκή ατροφία: Υπό έρευνα νέο δοσολογικό σχήμα οδηγεί σε σημαντική βελτίωση στην κινητική λειτουργία

Nέα ερευνητικά δεδομένα που παρουσιάστηκαν στο Συνέδριο Έρευνας και Κλινικής Φροντίδας για τη νωτιαία μυϊκή ατροφία (Cure SMA Research & Clinical Care Meeting, 9-11 Ιουνίου) υποστηρίζουν την περαιτέρω ανάπτυξη ενός υπό έρευνα σχήματος υψηλότερης δόσης του nusinersen και επιπρόσθετα δεδομένα που ενισχύουν το ισχυρό κλινικό προφίλ του, ως προς τη βελτίωση της ζωής των ατόμων με τη νόσο σε βάθος χρόνου.

Συγκεκριμένα, ανάλυση δεδομένων από τις μελέτες Φάσης 2, CS3A και Φάσης 3, ENDEAR σε παιδιά με SMA βρεφικής έναρξης υποδηλώνουν ότι μία υψηλότερη δόση του nusinersen μπορεί να οδηγήσει σε κλινικά σημαντική αύξηση στη βαθμολογία της κλίμακας CHOP INTEND (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders – Βρεφική Εξέταση Νευρομυϊκών Διαταραχών Νοσοκομείου Παίδων της Philadelphia) πέραν εκείνης που έχει ήδη παρατηρηθεί με την εγκεκριμένη δόση των 12 mg. Τα ευρήματα αυτά ενισχύουν ακόμη περισσότερο την επιστημονική αιτιολογία για την αξιολόγηση μίας υψηλότερης δόσης του nusinersen στην υπό εξέλιξη μελέτη DEVOTE.

Η DEVOTE είναι μία μελέτη Φάσης 2/3 που αξιολογεί την ασφάλεια, την ανοχή και τη δυνατότητα για ακόμη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα του nusinersen όταν χορηγείται σε υψηλότερη δόση από αυτή που είναι εγκεκριμένη επί του παρόντος. Πρόκειται για μία μελέτη που αποτελείται από τρείς ομάδες. Μία ομάδα ανοιχτής επισήμανσης για την αξιολόγηση της ασφάλειας (Μέρος Α), μία ομάδα διπλά τυφλής, τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης με δραστικό φάρμακο θεραπείας (Μέρος Β) και μία ομάδα ανοιχτής επισήμανσης, ασθενών που αλλάζουν από το εγκεκριμένο δοσολογικό σχήμα των 12 mg nusinersen στο σχήμα της υψηλότερης δόσης (Μέρος Γ).

Όπως έχει παρουσιαστεί στο παρελθόν, δεδομένα ασφάλειας από το Μέρος Α (n=6, 28 mg) υποστηρίζουν τη συνέχιση της ανάπτυξης μίας υψηλότερης δόσης του nusinersen, ενώ μία επικαιροποιημένη ανάλυση που παρουσιάστηκε στο συνέδριο περιλαμβάνει δεδομένα που συλλέχθηκαν σε διάστημα έως και 10 μηνών. Η ένταξη ασθενών στο Μέρος Β της μελέτης DEVOTE είναι υπό εξέλιξη και θα αξιολογήσει ένα σχήμα υψηλότερης δόσης (δύο δόσεις εφόδου των 50 mg με χρονική απόσταση 14 ημερών μεταξύ τους, ακολουθούμενες από δόσεις συντήρησης των 28 mg κάθε τέσσερις μήνες) σε σύγκριση με το εγκεκριμένο δοσολογικό σχήμα του nusinersen.

Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα του nusinersen σε ένα ευρύ φάσμα ασθενών με SMA
Μία ανάλυση των δεδομένων από τη μελέτη NURTURE (n=25) καταδεικνύει ότι το 92% των ασθενών που ξεκίνησαν θεραπεία με nusinersen ως προσυμπτωματικά βρέφη διατήρησαν την ικανότητα κατάποσης μετά από ένα διάμεσο διάστημα 3,8 ετών. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με τη φυσική πορεία της SMA, όπου δυσκολία στην κατάποση αναμένεται να εμφανιστεί για τα άτομα με 2 ή 3 αντίγραφα SMN2 και η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο πνευμονίας από εισρόφηση, πνιγμονής και αδυναμίας ανάπτυξης.

Σε αυτή την ανάλυση, οι συμμετέχοντες στη μελέτη NURTURE αξιολογούνταν σε σταθερή βάση από τους φροντιστές τους και, κατά μέσο όρο, εμφάνισαν σπάνια ή και καθόλου δυσκολίες ως προς τις περισσότερες από τις παραμέτρους που σχετίζονται με τη γενική σίτιση και την κατανάλωση υγρών και στερεών τροφών. Επιπροσθέτως, όλοι οι συμμετέχοντες με 3 αντίγραφα SMN2 και το 73% (11 στους 15) των συμμετεχόντων με 2 αντίγραφα SMN2 αναφέρθηκαν από τους φροντιστές τους ως σιτιζόμενοι αποκλειστικά από το στόμα.

Επίσης, δεδομένα μετα-ανάλυσης από τις ανοιχτής επισήμανσης μελέτες επέκτασης CS2-CS12 και SHINE υποδεικνύουν ότι παιδιά και έφηβοι με SMA όψιμης έναρξης (n=14) επέδειξαν βελτίωση ως προς την απόσταση βάδισης, σε διάστημα πέντε ετών θεραπείας με nusinersen, καθώς και σταθεροποίηση ως προς την κόπωση.

Σε όλες τις αναλύσεις που παρουσιάστηκαν στο συνέδριο, το προφίλ ασφάλειας του nusinersen συνάδει με τα προηγουμένως αναφερθέντα ευρήματα.

Το nusinersen είναι εγκεκριμένο για τη θεραπεία βρεφών, παιδιών και ενηλίκων με νωτιαία μυϊκή ατροφία (SMA) και είναι διαθέσιμο σε περισσότερες από 50 χώρες. Αποτελεί θεμελιώδη θεραπεία στην SMA και περισσότεροι από 11.000 ασθενείς έχουν λάβει θεραπεία με nusinersen παγκοσμίως. Είναι ένα αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο (ASO), το οποίο στοχεύει την κύρια αιτία της SMA μέσω της συνεχούς αύξησης των επιπέδων της πρωτεΐνης επιβίωσης κινητικού νευρώνα (SMN) πλήρους μήκους που παράγεται στον οργανισμό.

Χορηγείται απευθείας στο κεντρικό νευρικό σύστημα, όπου εντοπίζονται οι κινητικοί νευρώνες, παρέχοντας τη θεραπεία στο σημείο όπου ξεκινά η νόσος.

Το nusinersen έχει επιδείξει διατηρούμενη αποτελεσματικότητα μεταξύ όλων των ηλικιών και των τύπων SMA, με ένα καλά εδραιωμένο προφίλ ασφάλειας που βασίζεται σε δεδομένα ασθενών που λάμβαναν θεραπεία για έως και 7 έτη, σε συνδυασμό με μια μεγάλη εμπειρία στην καθημερινή κλινική πρακτική.

Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης του nusinersen περιλαμβάνει 10 κλινικές μελέτες, στις οποίες έχουν ενταχθεί περισσότερα από 300 άτομα από ένα ευρύ φάσμα πληθυσμών ασθενών,6 συμπεριλαμβανομένων δύο τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών (ENDEAR και CHERISH). Οι εξελισσόμενες ανοιχτής επισήμανσης μελέτες επέκτασης SHINE και NURTURE αξιολογούν τις μακροχρόνιες επιδράσεις του nusinersen.

Τα πιο συχνά παρατηρηθέντα ανεπιθύμητα συμβάντα στις κλινικές μελέτες ήταν λοίμωξη αναπνευστικού, πυρετός, δυσκοιλιότητα, κεφαλαλγία, έμετος και οσφυαλγία. Εργαστηριακές εξετάσεις μπορούν να πραγματοποιηθούν για λόγους επιτήρησης για ενδεχόμενη εμφάνιση νεφρικής τοξικότητας και διαταραχών της πήξης του αίματος, συμπεριλαμβανομένης της οξείας σοβαρής θρομβοπενίας (χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων), οι οποίες έχουν παρατηρηθεί μετά τη χορήγηση κάποιων ASO.

Η SMA είναι μία σπάνια, γενετική, νευρομυϊκή νόσος που προσβάλλει άτομα όλων των ηλικιών. Χαρακτηρίζεται από απώλεια κινητικών νευρώνων στο νωτιαίο μυελό και το κατώτερο εγκεφαλικό στέλεχος, η οποία έχει ως αποτέλεσμα εξελισσόμενη μυϊκή ατροφία και αδυναμία. Προκαλείται από ένα έλλειμμα στην παραγωγή πρωτεΐνης επιβίωσης κινητικού νευρώνα (SMN) λόγω βλάβης ή απουσίας του γονιδίου SMN1, με ένα φάσμα κυμαινόμενης βαρύτητας της νόσου. Κάποιοι ασθενείς με SMA μπορεί να μην είναι ποτέ σε θέση να καθίσουν. Κάποιοι μπορούν να καθίσουν, αλλά δεν περπατούν ποτέ, ενώ κάποιοι περπατούν, αλλά μπορεί να χάσουν αυτή την ικανότητα με την πάροδο του χρόνου. Χωρίς λήψη θεραπείας, τα παιδιά με την πιο σοβαρή μορφή SMA δεν θα ήταν αναμενόμενο να συμπληρώσουν το δεύτερο έτος ζωής.

Η SMA εμφανίζεται σε μία ανά 11.000 γεννήσεις ζωντανών βρεφών στις ΗΠΑ, αποτελεί κύρια γενετική αιτία θανάτου μεταξύ των βρεφών7 και προκαλεί ένα μεγάλο εύρος αναπηριών σε εφήβους και ενήλικες.