Μελάνωμα: Εγκρίθηκε από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή νέος θεραπευτικός συνδυασμός

H Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε τον σταθερής δόσης συνδυασμό nivolumab με relatlimab για την πρώτης γραμμής θεραπεία του προχωρημένου (ανεγχείρητου ή μεταστατικού) μελανώματος με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα < 1%, σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω.

Το μελάνωμα είναι μία μορφή καρκίνου του δέρματος που χαρακτηρίζεται από ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων που παράγουν μελανίνη (μελανοκύτταρα). Το μεταστατικό μελάνωμα αποτελεί την πιο θανατηφόρο μορφή της νόσου και παρουσιάζεται όταν ο καρκίνος εξαπλωθεί σε άλλα όργανα πέραν της επιφάνειας του δέρματος. Τα τελευταία 30 χρόνια τα περιστατικά μελανώματος αυξάνονται σταθερά. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, εκτιμάται ότι ο αριθμός των νέων διαγνώσεων μελανώματος θα ανέλθει το 2021 σε 106.110 και ότι περίπου 7.180 άνθρωποι θα χάσουν τη ζωή τους από τη νόσο. Επιπλέον, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας εκτιμά ότι έως το 2035 τα περιστατικά μελανώματος σε παγκόσμιο επίπεδο θα ανέλθουν σε 424.102 και οι θάνατοι σε 94.308. Το μελάνωμα είναι μια ιάσιμη νόσος εφόσον διαγνωστεί και αντιμετωπιστεί στα αρχικά στάδια, ωστόσο οι πιθανότητες επιβίωσης των ασθενών μειώνονται όσο εξελίσσεται η νόσος.

Η απόφαση της Ευρωπαϊκής Επιτροπής βασίζεται σε μία διερευνητική ανάλυση των αποτελεσμάτων από τη μελέτη Φάσης 2/3 RELATIVITY-047 σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1< 1%, η οποία κατέδειξε ότι η θεραπεία με τον σταθερής δόσης συνδυασμό του nivolumab, ενός αναστολέα της PD-1, με το relatlimab, ένα καινοτόμο αντίσωμα αποκλεισμού του LAG-3, υπερδιπλασίασε τη διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε σχέση με τη χορήγηση nivolumab ως μονοθεραπεία, η οποία αποτελεί το καθιερωμένο πρότυπο φροντίδας υγείας. Δεν καταγράφηκαν νέα συμβάντα ασφάλειας από τη χορήγηση της συγκεκριμένης συνδυαστικής θεραπείας έναντι του nivolumab ως μονοθεραπείας.

Η έγκριση της Ευρωπαϊκής Επιτροπής αφορά στη χρήση του συνδυασμού nivolumab με relatlimab για την πρώτης γραμμής θεραπεία ενηλίκων και εφήβων ηλικίας 12 ετών και άνω με προχωρημένο μελάνωμα και έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα < 1%, στο σύνολο των κρατών μελών της Ευρωπαϊκής Ένωσης,* καθώς και στην Ισλανδία, στο Λιχτενστάιν και στη Νορβηγία.

Η μελέτη RELATIVITY-047 είναι μία παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη Φάσης 2/3 που αξιολογεί τον σταθερής δόσης συνδυασμό nivolumab με relatlimab σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο μεταστατικό ή ανεγχείρητο μελάνωμα έναντι του nivolumab ως μονοθεραπείας. Η εγγραφή των ασθενών πραγματοποιήθηκε ανεξάρτητα από την έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με ενεργή αυτοάνοση νόσο, ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής θεραπείας με μέτριας ή υψηλής δόσης κορτικοστεροειδή ή ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, μελάνωμα του ραγοειδούς χιτώνα και ενεργές ή μη αντιμετωπισμένες μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης είναι η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) βάσει Τυφλοποιημένης Ανεξάρτητης Κεντρικής Αξιολόγησης (BICR) σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST), έκδοση 1.1, στον συνολικό πληθυσμό των ασθενών. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία είναι η συνολική επιβίωση (OS) και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) στον συνολικό πληθυσμό.

Στη μελέτη συμμετείχαν συνολικά 714 ασθενείς, οι οποίοι κατανεμήθηκαν τυχαία (τυχαιοποιήθηκαν 1:1) ώστε να λάβουν είτε τον σταθερής δόσης συνδυασμό nivolumab (480 mg) με relatlimab (160 mg) ή μόνο nivolumab (480 mg) μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης κάθε τέσσερις εβδομάδες έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, μη αποδεκτής τοξικότητας ή την ανάκληση της συναίνεσης.

Το LAG-3 (lymphocyte-activation gene 3) είναι ένα μόριο που εκφράζεται στην επιφάνεια των δραστικών T-κυττάρων και των ρυθμιστικών T-κυττάρων (Tregs) ελέγχοντας την ανταπόκριση, ενεργοποίηση και ανάπτυξή τους. Προκλινικές μελέτες δείχνουν ότι η αναστολή του σηματοδοτικού μονοπατιού LAG-3 μπορεί να αποκαταστήσει τη δραστικότητα των εξαντλημένων T-κυττάρων και δυνητικά να προκαλέσει την ανταπόκρισή τους, ώστε να επιτεθούν και να εξουδετερώσουν τα καρκινικά κύτταρα. Αρχικές έρευνες έδειξαν ότι η στόχευση του μονοπατιού LAG-3 σε συνδυασμό με άλλα ανοσολογικά μονοπάτια ενδέχεται να αποτελέσει μια σημαντική στρατηγική για την αποτελεσματικότερη ενίσχυση της αντικαρκινικής δράσης του ανοσοποιητικού συστήματος.

Αποτελέσματα της μελέτης RELATIVITY -047
Η ένδειξη στην Ευρωπαϊκή Ένωση βασίζεται σε μία διερευνητική ανάλυση των δεδομένων από τη μελέτη RELATIVITY-047 σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 < 1%:

• Αποτελεσματικότητα: Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν 6,7 μήνες σε ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό nivolumab με relatlimab (95% Διάστημα Εμπιστοσύνης [CI]: 4,7 έως 12,0), (Λόγος κινδύνου [HR] 0,68 (0,53, 0,86) σε σύγκριση με 3,0 μήνες σε ασθενείς που έλαβαν nivolumab ως μονοθεραπεία (95% CI: 2,8 έως 4,5). Η διάμεση συνολική επιβίωση στο σκέλος θεραπείας με τον συνδυασμό nivolumab με relatlimab δεν έχει ακόμη επιτευχθεί (HR 0,78 (0,59, 1,04)).

• Ασφάλεια: Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κόπωση (41%), μυοσκελετικός πόνος (32%), εξάνθημα (29%), αρθραλγία (26%), διάρροια (26%), κνησμός (26%), κεφαλαλγία (20%), ναυτία (19%), βήχας (16%), μειωμένη όρεξη (16%), υποθυρεοειδισμός (16%), κοιλιακό άλγος (14%), λεύκη (13%), πυρετός (12%), δυσκοιλιότητα (11%), λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος (11%), δύσπνοια (10%) και έμετος (10%). Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ανεπάρκεια των επινεφριδίων (1,4%), αναιμία (1,4%), οσφυαλγία (1,1%), κολίτιδα (1,1%), διάρροια (1,1%), μυοκαρδίτιδα (1,1%), πνευμονία (1,1%) και λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος (1,1%). Η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3-5 ήταν 43% στους ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό nivolumab με relatlimab έναντι 35% στους ασθενείς που έλαβαν nivolumab ως μονοθεραπεία.

Επιπλέον, η μελέτη RELATIVITY-047 πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου στο σύνολο του πληθυσμού.

*Η κεντρική Άδεια Κυκλοφορίας δεν περιλαμβάνει έγκριση στη Μεγάλη Βρετανία (Αγγλία, Σκωτία και Ουαλία).