Εγκρίθηκαν δύο νέες θεραπείες για το Πολλαπλούν Μυέλωμα

Η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε δύο νέα τριπλά θεραπευτικά σχήματα με βάση τις ανοσοτροποποιητικές θεραπείες IMiD (Immunomodulatory Drug) για ενήλικες ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα.

Το πολλαπλούν μυέλωμα είναι μια απειλητική για τη ζωή αιματολογική κακοήθεια, η οποία χαρακτηρίζεται από πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος. Περίπου 42.000 άνθρωποι διαγιγνώσκονται με πολλαπλούν μυέλωμα στην Ευρώπη, ενώ περίπου 26.000 ασθενείς καταλήγουν από τη νόσο ετησίως. Η τυπική πορεία της νόσου του πολλαπλούν μυελώματος περιλαμβάνει περιόδους συμπτωματικού μυελώματος που ακολουθούνται από περιόδους ύφεσης, έως ότου η νόσος καταστεί τελικά ανθεκτική (μη ανταποκρινόμενη στη θεραπεία).

Η ΕΕ ενέκρινε, λοιπόν, την λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (RVd) που ενδείκνυται πλέον για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα, στους οποίους δεν έχει χορηγηθεί προηγούμενη θεραπεία και οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση. Επιπροσθέτως, ενέκρινε την πομαλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (PVd) για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα, οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον ένα προηγούμενο θεραπευτικό σχήμα, συμπεριλαμβανομένης της λεναλιδομίδης.

Η θεραπευτική επιλογή στην πρώτη γραμμή είναι σημαντική, καθώς οι ασθενείς παρουσιάζουν σταδιακά μειωμένη ανταπόκριση στη θεραπεία και μικρότερα χρονικά διαστήματα ύφεσης σε μεταγενέστερες γραμμές θεραπείας. Μελέτες έχουν δείξει ότι το σχήμα λεναλιδομίδης σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (RVd) μπορεί να αποτελέσει μια θεραπευτική επιλογή που παρατείνει σημαντικά την πρώτη ύφεση στους νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση.

«Ο προσδιορισμός της θεραπείας πρώτης γραμμής είναι ένα σημαντικό ζήτημα στο πλαίσιο του συνολικού θεραπευτικού πλάνου για τους ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα. Καθώς η λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη είναι ήδη μία θεραπεία εκλογής στο πολλαπλούν μυέλωμα, είμαστε ενθουσιασμένοι με την προοπτική ενός νέου τριπλού σχήματος θεραπείας που βασίζεται στη λεναλιδομίδη για ασθενείς στους οποίους δεν έχει χορηγηθεί προηγούμενη θεραπεία και οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση», δήλωσε ο Καθηγητής Αιματολογίας Thierry Facon, Τμήμα Αιματολογίας, Lille University Hospital, Γαλλία.

Η έγκριση του τριπλού θεραπευτικού σχήματος λεναλιδομίδης (RVd) υποστηρίχτηκε από δεδομένα της μελέτης SWOG S0777, η οποία είναι μία κλινική δοκιμή φάσης 3 για την αξιολόγηση του τριπλού συνδυαστικού σχήματος (RVd) σε ενήλικες ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα, στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί προηγούμενη θεραπεία.

«Η έγκριση της χρήσης του τριπλού θεραπευτικού σχήματος που περιλαμβάνει την πομαλιδομίδη (PVd) ήδη από την πρώτη υποτροπή, υπογραμμίζει το πιθανό κλινικό όφελος που μπορεί να προσφέρει αυτό το σχήμα στους ασθενείς που έχουν λάβει μία προηγούμενη θεραπεία που περιλάμβανε λεναλιδομίδη. Τα σχήματα με βάση τη λεναλιδομίδη χρησιμοποιούνται συχνά ως θεραπείες εκλογής στους νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα, όπου υπάρχει ένας αυξανόμενος πληθυσμός ασθενών που καθίστανται ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη και έχουν ανάγκη από αποδεδειγμένα αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές» δήλωσε ο Πρύτανης, Καθηγητής Αθανάσιος-Μελέτιος Δημόπουλος, Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών.

Η έγκριση του τριπλού σχήματος θεραπείας με πομαλιδομίδη (PVd) υποστηρίχθηκε από δεδομένα της μελέτης OPTIMISMM, η οποία είναι η πρώτη προοπτική μελέτη φάσης 3 για την αξιολόγηση ενός τριπλού σχήματος με βάση την πομαλιδομίδη σε ασθενείς που είχαν λάβει στο σύνολό τους προηγούμενη θεραπεία με λεναλιδομίδη και οι περισσότεροι από αυτούς (70%) ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη. Τα αποτελέσματα από τη μελέτη OPTIMISMM δημοσιεύθηκαν πρόσφατα στο επιστημονικό περιοδικό The Lancet Oncology.

Η μελέτη SWOG S0777 είναι μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3 που αποσκοπεί στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του σχήματος λεναλιδομίδης σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (RVd) σε σύγκριση με το σχήμα λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης (Rd) ως θεραπεία σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα, οι οποίοι δεν πρόκειται να υποβληθούν άμεσα σε αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων.

Στην μελέτη SWOG S0777 στρατολογήθηκαν 525 ασθενείς με συμπτωματικό και μετρήσιμο νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα, ηλικίας 18 ετών και άνω. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (σε αναλογία 1:1) για τη λήψη μίας αρχικής θεραπείας είτε με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (ομάδα RVd), είτε με μόνο λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (ομάδα Rd), και στις δύο περιπτώσεις ακολουθούμενες από το καθιερωμένο θεραπευτικό σχήμα Rd έως εξέλιξης της νόσου. Στην τυχαιοποίηση έγινε διαστρωμάτωση των ασθενών με βάση το Διεθνές Συστήμα Σταδιοποίησης (Στάδιο I, II ή III) και την πρόθεση για μεταμόσχευση (ναι έναντι όχι). Η χορήγηση του σχήματος RVd πραγματοποιήθηκε για οκτώ κύκλους των 21 ημερών. Η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση 1,3 mg/m2 τις ημέρες 1, 4, 8 και 11, σε συνδυασμό με τη χορηγούμενη από του στόματος λεναλιδομίδη στη δόση των 25 mg ημερησίως για τις ημέρες 1-14, και την χορηγούμενη από του στόματος δεξαμεθαζόνη σε δόση 20 mg ημερησίως τις ημέρες 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 και 12. Το σχήμα Rd χορηγήθηκε σε έξι κύκλους των 28 ημερών. Το καθιερωμένο ακολοθούμενο σχήμα Rd περιλάμβανε 25 mg λεναλιδομίδης χορηγούμενης από του στόματος μία φορά την ημέρα για τις ημέρες 1-21 και 40 mg δεξαμεθαζόνης χορηγούμενης από του στόματος μία φορά την ημέρα για τις ημέρες 1, 8, 15 και 22.3

Τα αποτελέσματα της μελέτης SWOG S07773 έδειξαν ότι η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν σημαντικά βελτιωμένη στους ασθενείς που έλαβαν RVd σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν μόνο λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Rd) (42 μήνες έναντι 30 μηνών, HR: 0,76, 95% CI: 0,62-0,94, P=0,01). Η διάμεση συνολική επιβίωση βελτιώθηκε επίσης σημαντικά στους ασθενείς που έλαβαν το σχήμα RVd σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν Rd (89 μήνες έναντι 67 μηνών, HR: 0,72, 95% CI: 0,56–0,94, P=0,013). Τα ποσοστά συνολικής και πλήρους ανταπόκρισης ήταν υψηλότερα για τους ασθενείς που έλαβαν το σχήμα RVd, σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν Rd (συνολική ανταπόκριση: 82% με RVd έναντι 72% με Rd; πλήρης ανταπόκριση: 16% με RVd έναντι 8% με Rd), η διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερη στους ασθενείς που έλαβαν RVd σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν Rd (52 μήνες έναντι 38 μηνών, αντίστοιχα).3 Η ασφάλεια του σχήματος RVd συνάδει επίσης με το καλά εδραιωμένο προφίλ ασφαλείας του κάθε φαρμάκου στο τριπλό σχήμα θεραπείας.

Μετά την ολοκλήρωση της φάσης με θεραπεία εφόδου, όλοι οι ασθενείς έλαβαν συνεχιζόμενη θεραπεία συντήρησης με 25 mg χορηγούμενης από του στόματος λεναλιδομίδης μία φορά την ημέρα για 21 ημέρες και 40 mg χορηγούμενης από του στόματος δεξαμεθαζόνης μία φορά την ημέρα για τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 για κάθε κύκλο των 28 ημερών.

Η μελέτη OPTIMISMM είναι η πρώτη κλινική δοκιμή φάσης 3 που έχει σχεδιαστεί για να συγκρίνει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με πομαλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (PVd), έναντι μόνο της βορτεζομίμπης και της δεξαμεθαζόνης (Vd), ως πρώιμης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα (με 1-3 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα) και προηγούμενη έκθεση στη λεναλιδομίδη, συμπεριλαμβανομένων των ανθεκτικών στη λεναλιδομίδη ασθενών.

Σε αυτήν την πολυκεντρική, διεθνή, ανοιχτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή φάσης 3 εντάχθηκαν 559 ασθενείς (281 στο σκέλος PVd και 278 στο σκέλος Vd). Τα δημογραφικά δεδομένα των ασθενών καθώς και τα κατά την έναρξη και προηγούμενα χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών ήταν εν γένει καλά ισορροπημένα μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων γραμμών θεραπείας ήταν δύο, ενώ περισσότερο από το ένα τρίτο των ασθενών είχαν λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας (40% και στα δύο σκέλη). Όλοι οι ασθενείς είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε θεραπεία με λεναλιδομίδη, με την πλειονότητά τους να είναι ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη (71% στο σκέλος PVd έναντι 69% στο σκέλος Vd) και το 70% έναντι 66%, αντίστοιχα, ήταν ανθεκτικοί στην τελευταία τους θεραπεία. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 16 μήνες.

Έγινε διαστρωμάτωση των ασθενών με βάση την ηλικία, τον αριθμό των προηγούμενων θεραπευτικών σχημάτων για το μυελώμα και τα επίπεδα β2-μικροσφαιρίνης. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν PVd ή Vd έως την εξέλιξη της νόσου. Σε κύκλους 21 ημερών, οι ασθενείς λάμβαναν πομαλιδομίδη 4 mg/ημέρα τις ημέρες 1-14 (σκέλος PVd μόνο); βορτεζομίμπη 1,3 mg/m2 τις ημέρες 1, 4, 8 και 11 στους κύκλους 1-8 και τις ημέρες 1 και 8 στον κύκλο 9; και δεξαμεθαζόνη 20 mg/ημέρα (10 mg εάν ήταν ηλικίας > 75 ετών) τις ημέρες της λήψης θεραπείας με βορτεζομίμπη και τις ημέρες μετά τη θεραπεία με βορτεζομίμπη

Τα αποτελέσματα της μελέτης OPTIMISMM4 έδειξαν ότι οι ασθενείς που λάμβαναν το τριπλό θεραπευτικό σχήμα PVd πέτυχαν σημαντικά μεγαλύτερη διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) συγκριτικά με τους ασθενείς στο σκέλος Vd (διάμεση PFS 11,2 μηνών έναντι 7,1 μηνών, αντίστοιχα [P =< 0,0001, HR: 0,61, 95% CI: (0,49-0,77)]), μειώνοντας τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου κατά 39% στο σκέλος PVd. Σε υπο-ανάλυση ομάδας ασθενών που είχαν λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας, η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου με το τριπλό θεραπευτικό σχήμα PVd ήταν 20,7 μήνες έναντι 11,6 μηνών με Vd (95% CI: 7,52, 15,74). Σε αυτούς τους ασθενείς, παρατηρήθηκε όφελος από το θεραπευτικό σχήμα με πομαλιδομίδη, βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη, PVd, ανεξαρτήτως από το εάν ήταν ανθεκτικοί ή όχι σε προηγούμενη θεραπεία με λεναλιδομίδη.

Η ουδετεροπενία (PVd: 42% έναντι Vd: 9%), οι λοιμώξεις (PVd: 31% έναντι Vd: 18%) και η θρομβοκυτταροπενία (PVd: 27% έναντι Vd: 29%) ήταν μεταξύ των πιο συχνά εμφανιζόμενων κατά τη διάρκεια της θεραπείας ανεπιθύμητων συμβάντων βαθμού 3/4. Τα ποσοστά της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης βαθμού 3/4 (PVd: 0,7% έναντι Vd: 0,4%) και πνευμονικής εμβολής (PVd: 4,0% έναντι Vd: 0,4%) ήταν χαμηλά, ενώ δεν υπήρξαν θανατηφόρα συμβάντα. Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες προέκυψαν στο 3,2% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με το σχήμα PVd και στο 1,5% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με Vd. Ο πλέον συχνός λόγος για τη διακοπή της θεραπείας ήταν η εξέλιξη της νόσου. Οι ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν 10,7% για τη θεραπεία με το σχήμα PVd, έναντι 17,6% για τη θεραπεία με Vd. Η ασφάλεια του σχήματος πομαλιδομίδης, βορτεζομίμπης και δεξαμεθαζόνης, PVd, συνάδει με το καλά εδραιωμένο προφίλ ασφαλείας του κάθε φαρμάκου στο τριπλό σχήμα θεραπείας.